宣肺解痉方治疗支气管哮喘疗效及对血清TGF-β1、MMP-9、VEGF的影响

任苓苓,张丽娟,王令敏,杨真卿,武 蕾，郭 洁，田雪娇，彭飞飞

(1. 河北中医学院第一附属医院，河北 石家庄 050011；2. 河北省中医院,河北 石家庄 050011)

支气管哮喘(简称哮喘)是呼吸系统常见的慢性气道炎症性疾病，具有反复发作、难以根治的特点。近年来，哮喘患病人数逐年增加，据2015年统计显示，我国20岁以上哮喘人数高达4 570万，成为严重危害人民生命健康的慢性疾病之一[1]。哮喘慢性持续期病情反复、症状多变，是气道慢性炎症、气道重塑进一步发展的关键阶段，越来越被临床医生重视。这个阶段西医治疗以糖皮质激素、β2受体激动剂、白三烯调节剂、抗胆碱能等药物为主，取得了一定疗效，但需要持久、规范用药，部分患者不耐受药物不良反应，依从性较差，使哮喘未得到良好的控制，希望有更多的治疗方法。中医药治疗哮喘历史悠久，个体化治疗优势明显，可以通过辨证论治取得良好的疗效，达到标本兼治的目的[2]。中医将哮喘归为“哮病”的范畴，笔者认为哮喘虽受风、寒、热、痰、瘀、虚等多种不同因素的影响，但痰阻气道、肺失宣降、气道挛急是哮喘发病的关键病机，贯穿哮喘的各个阶段、各个证型，因此治疗哮喘的关键法则为宣肺解痉。本研究观察了宣肺解痉方联合布地奈德福莫特罗粉吸入剂治疗哮喘慢性持续期的临床疗效及对气道重塑相关炎症因子的影响，旨在为临床提供指导和依据。

1 资料与方法

1.1诊断标准 西医诊断标准与分期参考中华医学会呼吸病学分会哮喘学组《支气管哮喘防治指南(2020年版)》[1]。中医诊断参照中华中医药学会肺系病分会制定的《支气管哮喘中医诊疗专家共识(2012)》[3]。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①符合以上中西医诊断标准；②处于慢性持续期患者；③入组前无其他系统基础疾病或虽有其他系统基础疾病但病情处于较轻和较稳定阶段者；④签订知情同意书者。排除标准：①疾病处于急性发作期、临床缓解期患者；②合并其他呼吸系统疾病者；③妊娠期或哺乳期妇女；④依从性差，不能配合完成本研究者；⑤对本研究中所用药物不耐受或过敏者。

1.3一般资料 选择2019年10月—2020年11月于河北省中医院呼吸二科门诊就诊的符合哮喘慢性持续期中西医诊断标准患者64例，按随机数字表法分为治疗组和对照组，每组32例。治疗组男14例，女18例；年龄27～64(46.3±12.2)岁。对照组男15例，女17例；年龄22～66(48.0±11.4)岁。2组患者一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究经河北省中医院医学伦理委员会审核通过(2019-KY-166-01)。

1.4治疗方法 对照组给予布地奈德福莫特罗粉吸入剂(信必可都保160 μg/4.5 μg)治疗，每次1吸，每日2次。治疗组在对照组治疗的基础上给予宣肺解痉方药口服。方剂组成：防风10 g、荆芥10 g、蝉蜕10 g、僵蚕10 g、地龙10 g、陈皮10 g、清半夏10 g、厚朴10 g、炙麻黄6 g、苦杏仁10 g、炙甘草6 g、桑白皮10 g、化橘红10 g、茯苓10 g。临床根据辨证分型进行加减，其中寒哮者加细辛、干姜、五味子，热哮者加浙贝母、知母、黄芩，风哮者加乌梅、柴胡、五味子，肺气虚者加黄芪、白术，肾虚者加熟地黄、补骨脂。饮片均由河北省中医院中药房统一提供，水煎服，每日1剂，取汁400 mL，分早晚2次温服。治疗周期均为30 d。

1.5观察指标

1.5.1临床症状体征评分 依据《中药新药临床研究指导原则》[4]对哮喘患者治疗前后的主要症状(咳嗽、咳痰、喘息、胸闷、气短、乏力)及体征(痰鸣音、哮鸣音、湿啰音)进行分级量化，根据其轻重程度分别计0～3分，记录总分。

1.5.2哮喘控制情况 治疗前后采用哮喘控制测试(ACT)评分评定2组患者哮喘控制情况，满分为25分，评分越高表明患者哮喘控制情况越好。

1.5.3生活质量 治疗前后采用圣·乔治医院呼吸问题调查问卷(SGRQ)评定2组患者生活质量，满分为46分，评分越低表明过去4周哮喘对生活质量影响越小。

1.5.4肺功能指标 记录2组患者治疗前后第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%)、第1秒用力呼气容积与用力肺活量比值(FEV1/FVC)。

1.5.5血清指标 治疗前后采集患者晨起空腹静脉血5 mL，室温静置1～2 h，低速离心(3 000 r/min，15 min)，分离出上清，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定转化生长因子-β1(TGF-β1)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、血管内皮生长因子(VEGF)水平。

1.5.6临床疗效 参照《中药新药临床研究指导原则》[4]制定临床疗效评定标准，分为临床控制、显效、有效、无效。临床控制：无哮喘症状，肺部无哮鸣音，临床症状积分减少≥95%；显效：偶有轻度哮喘症状，肺部偶闻哮鸣音，不需要用药，临床症状积分减少≥70%～95%；有效：症状及肺部哮鸣音减轻或发作次数减少，临床症状积分减少≥30%～70%；无效：症状、体征无明显改善，临床症状积分减少不足30%。总有效率=临床控制率+显效率+有效率。

2 结 果

2.12组治疗前后临床症状体征评分、ACT评分、SGRQ评分比较 2组治疗后ACT评分均较治疗前明显提高(P均<0.05)，临床症状评分、SGRQ评分均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且治疗组各评分改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组支气管哮喘患者治疗前后临床症状体征评分、ACT评分、SGRQ评分比较分)

2.22组治疗前后肺功能比较 2组治疗后FEV1%、 FEV1/FVC均较治疗前明显提高(P均<0.05)，且治疗组各指标均明显高于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组支气管哮喘患者治疗前后肺功能指标比较

2.32组治疗前后血清VEGF、MMP-9、TGF-β1水平比较 2组治疗后血清中VEGF、MMP-9、TGF-β1水平均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且治疗组各指标水平均明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组支气管哮喘患者治疗前后血清VEGF、MMP-9、TGF-β1水平比较

2.42组治疗后临床疗效比较 治疗组临床治疗总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组支气管哮喘患者治疗30 d后临床疗效比较 例(%)

3 讨 论

哮喘是呼吸系统常见病、多发病，近年来其发病率呈逐年上升趋势，发病人群中儿童发病率高于青壮年，城市高于农村[2]。该病临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等，气道慢性炎症、气道反应性增高、气道重塑是其重要的病理机制[5]。由于哮喘反复发作，肺功能持续下降，可导致气道重塑的发生，造成不可逆的气流受限，严重影响患者的生活质量。气道重塑主要表现为上皮下纤维化、细胞外基质沉积与气道壁增厚、气道壁血管再生等。气道慢性炎症在气道重塑中起着重要的作用，有研究表明，哮喘发作的早期，在多种气道炎症因子的作用下即出现了气道重塑[6-7]。

目前研究认为，TGF-β1、MMP-9、VEGF在哮喘发病中TGF-β1是TGF-β的一个亚型，能刺激平滑肌细胞产生白细胞介素(IL)-8而参与气道炎症；它还可以刺激结缔组织生长因子的合成，促进细胞外基质的合成；并且可以促进成纤细胞向肌成纤维细胞转化，促进气道壁胶原的沉积，上皮下网状基底膜增厚，从而导致上皮下纤维化，参与气道重塑[8-9]。MMP-9是调节细胞外基质代谢的主要限速酶，它能刺激与基质生长相关的因子的释放，促进细胞增殖，导致细胞外基质增厚；也可通过释放VEGF，参与新生血管生成，参与气道重塑[10-11]。VEGF属于血小板生长家族，通过促进炎症细胞活化聚集，扩大炎症范围与程度；它能促进内皮细胞繁殖，与血管内皮上的特异性受体结合，促进新生血管形成；还能增加血管通透性而促进血浆蛋白质与炎症大分子外渗，引起黏膜组织水肿，导致气道重塑[12]。

肺功能中FEV1、FEV1/FVC是衡量肺通气功能的重要指标，可以提示通气功能受损及气流受限的程度。哮喘急性发作时肺通气功能下降，FEV1、FEV1/FVC较预计值减低，如病情得到良好控制，肺功能可以恢复至正常，因此哮喘导致的气流受限是可逆的。如哮喘不能得到良好控制，气道黏膜在各种炎症因子刺激下，反复损伤、修复，导致气道黏膜组织增生和气道壁结构异常，发生气道重塑，肺通气功能持续下降，进而出现不可逆的气流受限，表现为FEV1、FEV1/FVC不能完全恢复到正常水平。

目前支气管哮喘的药物治疗主要有吸入性糖皮质激素(ICS)、长效β2受体激动剂(LABA)、白三烯调节剂、缓释茶碱等，这些药物主要通过抗炎、舒张气道达到控制哮喘的目的。气道重塑的治疗主要使用糖皮质激素，它具有抗炎、降低气道高反应性的作用，联合LABA具有协同抗炎、平喘的优势。布地奈德福莫特罗粉吸入剂是由ICS和LABA组合而成的复方制剂。布地奈德可以增强福莫特罗舒张支气管的作用，福莫特罗可以增强布地奈德抗炎的作用，二者联合，作用互补，可以有效改善气道炎症与气流受限，缓解气道痉挛[13]。因此，本研究选用布地奈德福莫特罗粉吸入剂作为2组哮喘患者的基础用药。除此之外，气道重塑的治疗方法还有抗IgE、抗肿瘤坏死因子(TNF)、维生素D、支气管热成形术[5]。上述方法有的尽管可以较好地控制气道炎症，但是否能有效地防治气道重塑还有很大的争议，且治疗费用昂贵，部分治疗是有创操作，不易被患者接受，患者希望有更多有效的方法用于哮喘的治疗。多项研究发现，中医药可以通过抑制相关的炎症因子来改善气道炎症，缓解气道重塑[14]。张玉英等[15]发现姜辛夏颗粒可以改善气道炎症，通过下调TGF-β1表达抑制气道重塑的发生。刘燕等[11]研究发现温阳化饮方能通过减少MMP-9分泌抑制哮喘气道重塑。崔勇等[16]发现人参皂苷Rh2可通过降低IL-4、IL-5、IL-13水平来抑制气道炎症；同时可通过阻断VEGF/MMP-9信号途径抑制气道平滑肌、上皮细胞的增殖，从而干预气道重塑的进程。由此可见，中药可以通过降低炎症因子水平减轻气道炎症，缓解气道重塑。

支气管哮喘属于中医“哮病”的范畴。《仁斋直指方》曰：“惟夫邪气伏藏，凝涎浮涌，呼不得呼，吸不得吸，于是上气促急。”描述了哮喘发作时呼吸气促、喘息的典型症状。《病因脉治·哮病》曰：“哮病之因，痰饮留伏，结成窠穴，潜伏于内。”提出痰潜伏于肺，难以根除，是哮喘反复发作的因素。《秘传证治要诀》曰：“喘气之病，哮吼如水鸡声，牵引胸背，气不得息，坐卧不安，此谓嗽而气喘，或宿有此根，……遇寒宣而发。”指出哮喘发作与“夙根”密切相关，每遇诱因而触发。正如《症因脉治·哮病》曰：“哮病之因，痰饮留伏，结成窠臼，潜伏于内，偶有七情之犯，饮食之伤，或有时令之风寒束其肌表，则哮喘之症作矣。”“夙根”是哮喘反复发作的根本因素，“伏痰”是夙根的具体表现形式，“夙根伏痰”是哮喘发病的基础，寒邪、过劳、七情、饮食均为哮喘的诱发因素[17]。此外，风邪亦是重要的诱发因素，晁恩祥教授提出哮喘的发作与风密切相关，“风盛则挛急”[18]。孙增涛教授认为“风盛痰阻，气道挛急”是哮病发作的主要病机，治当清宣理肺、疏风解痉[19]。借鉴历代医家与现代学者对哮喘病因病机的认识，综合多年的临床实践观察，本研究团队认为哮病无论新发或是久病，无论在发作期、缓解期，或是寒哮、热哮、风哮、虚哮等不同证型，“夙根伏痰”始终存在。“夙根伏痰”是哮喘发作的根本因素，亦是哮病反复发作的病理基础。“夙根伏痰”的产生与肺、脾、肾、肝、三焦功能失调密切相关。肺不能布散津液、脾不能运化精微、肾不能蒸腾气化水液、肝不能疏泄气机推动水液运行、三焦不能通调水道运行水液，均会导致水液内停化生为痰，形成“夙根伏痰”。痰伏肺络，遇多种因素诱发导致肺失宣降、气道挛急，引起哮喘发作。另外，在哮喘的发生发展过程中，伏痰阻滞气道，气道瘀滞而不通，久之气道挛急难以缓解，致使喘息不得恢复如常人，故“夙根伏痰”瘀滞阻塞气道与气道重塑密切相关。从微观上看，气道重塑的病理表现为气道上皮细胞黏液腺增生，分泌大量白色黏液，与中医“有形之痰”一致；气道上皮下纤维化、细胞外基质沉积与气道壁增厚、血管再生等导致气道狭窄，影响通气功能，与中医“无形之痰”阻滞气机运行一致。因此认为气道重塑与“夙根伏痰”壅滞气道而致肺管狭窄难以恢复相一致[20]。本研究团队根据多年临床经验提出“夙根伏痰阻滞气道，肺失宣降，气道挛急”为哮喘发作的关键病机，并确立了“宣肺解痉，化痰平喘”的治疗法则。宣肺解痉方中麻黄主入肺经，能宣通肺气、止咳平喘，为治疗肺气壅遏所致喘咳之要药；苦杏仁降肺气、疏利开通、止咳平喘，麻黄、苦杏仁一宣一降，气机恢复，喘息得复共为君药。陈欧等[21]发现麻黄可以通过作用于表皮活性生长因子受体(EGFR)、E选择素(SELE)、巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)、有丝分裂原激活蛋白酶14(MAPK14)等靶点，发挥抗炎作用，减缓气道重塑；王康等[22]发现麻黄-苦杏仁药对可以通过作用于PI3K-Akt、p53通路来抑制气道重塑。荆芥、防风、蝉蜕祛风解表、宣肺解痉；僵蚕、地龙通肺络、解痉平喘，共为臣药。现代药理研究表明，防风、荆芥药对中的木犀草素、汉黄芩素等可能是通过作用于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(AKT1)、TNF、IL-4等靶点，及PI3K/AKT、MAPK样受体等主要信号通路来发挥抗炎作用，减缓气道重塑[23]；地龙可以通过抑制炎症细胞浸润，减少气道黏液分泌，减缓气道重塑的过程[24]。厚朴、桑白皮降气平喘、祛痰止咳；陈皮、半夏、茯苓、化橘红健脾理气、祛除伏痰共为佐药。夙根伏痰祛除，肺之宣发功能恢复，气道挛急解除，哮喘缓解。隋在云等[25]发现桑白皮可以通过降低血清过氧化脂质(LPO)、IL-4水平，减轻气道炎症，改善哮喘症状；黄聪等[26]研究表明清半夏成分清半夏多糖可以通过抑制MUC5AC mRNA的表达，减少黏液分泌，减少痰液生成。甘草调和诸药，又可调和脾胃而为使药，麻黄、甘草药对提取物能够通过抑制支气管上皮间质转化，减轻气道的炎症状态，从而改善哮喘的气道重塑[27]。综上所述，宣肺解痉方诸药同用，具有祛伏痰、平喘息、宣肺解痉之效，也可通过多靶点、多通路降低炎症因子水平而减缓气道重塑的发生。

本研究结果显示，治疗组临床疗效明显优于对照组；治疗后2组FEV1%、FEV1/FVC、ACT评分明显提高，且治疗组明显高于对照组；治疗后2组临床症状体征评分、SGRQ评分及血清中TGF-β1、MMP-9、VEGF水平明显降低，且治疗组明显低于对照组。由此可见，宣肺解痉方联合布地奈德福莫特罗粉吸入剂可有效缓解哮喘患者的临床症状，改善肺功能，降低血清炎症因子水平，改善气道重塑，减轻哮喘患者的痛苦，改善生活质量。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。