顺式六氢-1H-呋喃并[3,4-C]吡咯的合成

张晨曦,刘 娟，任金娜,薛志勇

(武汉纺织大学 化学与化工学院,湖北 武汉 430073)

杂环化合物是最大的一类有机化合物,也是现代医药分子的重要组成部分。在合成新物质的过程中,杂环结构不仅影响药物分子与受体的结合,还会降低了药物分子的亲油性,进而提高药物溶解度[1]。含氧及含氮杂环化合物是杂环化合物中的重要分支,被广泛应用于医药、材料、农业和化工等领域。其中具有手性的含氮五元杂环化合物,如吡咯、吡咯啉等结构,具有重要的生理活性,一直都是有机合成化学家们的研究热点[2-7]。根据统计,全美处方量排行TOP-200的上市药物中,含氮以及含氧杂环化合物一共有106种,占总数的53%。因此开发一种高效合成含氮含氧杂环化合物的方法显得尤为重要。目前构建杂环分子的方法有自由基加成、过渡金属催化[8-14]、缩合、环加成[15]、光化学等反应。因此,开发绿色高效的合成方法来构建杂环化合物及其衍生物是有机化学研究关注的重要方向[16]。

本课题组运用环加成的方法,即通过N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺(偶极子),与活化的缺电子烯键(即亲偶极体)进行[3+2]环加成反应,快速高效地构建含氮五元杂环化合物。

本文设计了一种以五元氮杂环为中心,通过一系列反应在3,4-位关环制备四氢呋喃并吡咯的方法,合成了一种新型的含氮含氧的手性杂环化合物,并对反应条件进行详细的优化,找到了最优的合成工艺。该方法简洁、高效,可以为合成氮氧杂环分子提供一种新思路。具体方法如下：以N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺和马来酸二甲酯为原料通过环加成、氢化铝锂还原、TsOH催化脱水环化、过渡金属催化氢化脱保护基等4步反应合成一种含氮含氧杂环、结构新颖的具有潜在生理活性的医药中间体(Scheme 1)。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker ADV ANCE Ⅲ 300 MHz 型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标)；XE-VOG2-XS型质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)化合物1的合成

将6 g(0.025 mol)N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺和3.3 g(0.023 mol)马来酸二甲酯加入100 mL圆底烧瓶中,再加入15 mL二氯甲烷溶解；冰浴冷却下,向烧瓶中滴加0.26 g(2.3 mmol)三氟乙酸,滴毕,0.5 h后撤去冰浴,搅拌下反应20 h。最后加入碳酸氢钠溶液,用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取,合并有机相,用无水Na2SO4干燥,蒸除溶剂,残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:A=乙酸乙酯/石油醚=1/2,V/V)纯化得化合物1,黄色油状液体,6.05 g,产率95%；1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ:7.23～7.25(m,4H),7.21～7.18(m,1H),5.23(s,2H),3.60(s,6H),3.23～3.24(m,2H),3.11～3.07(m,2H),2.69～2.65(m,2H)；13C NMR(CDCl3,75 MHz)δ:172.99,138.44,128.74,128.37,127.20,77.035,77.04,76.72,59.89,56.05,53.44,51.91,45.24;MS(ESI)m/z:278{[M+H]+}。

(2)化合物2的合成

冰浴条件下,氮气保护,在100 mL圆底烧瓶中加入10 mL无水四氢呋喃和1.5 g(39.45 mmol)氢化铝锂,将3.6 g(13.15 mmol)化合物1溶于10 mL无水四氢呋喃中,逐滴加入烧瓶中,反应0.5 h。反应结束后,缓慢向体系中加水,淬灭过量的氢化铝锂,再加2 mL 15%的氢氧化钠水溶液搅拌,抽滤,将滤液用无水Na2SO4干燥,蒸除溶剂,残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:A=乙酸乙酯/石油醚=1/1,V/V)纯化得化合物2,白色固体,2.82 g,产率97%；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.36～7.26(m,5H),4.24(s,2H),3.78～3.71(m,4H),3.63(s,2H),2.72～2.68(m,2H),2.61～2.53(m,4H);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ:138.04,128.76,128.47,127.32,77.38,77.06,76.74,62.49,60.19,56.75,41.24;MS(ESI)m/z:222{[M+H]+}。

(3)化合物3的合成

取1.92 g(8.7 mmol)化合物2、1.98 g(10.44 mmol)TsOH·H2O和20 mL甲苯于100 mL圆底烧瓶中,在分水器中加入甲苯至分水口高度,120 ℃加热回流20 h。冷却至室温，分液得黄色有机相,加入饱和碳酸钠溶液中和,乙酸乙酯(3×30 mL)萃取,无水Na2SO4干燥,蒸除溶剂,残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:A=乙酸乙酯/石油醚=1/5,V/V)纯化得化合物3,无色油状液体,1.71 g,产率97%;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.27～7.22(m,4H),7.20～7.17(m,H),5.23(s,2H),3.72～3.68(m,2H),3.55～3.50(m,3H),2.75～2.67(m,3H),2.28～2.25(m,2H);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ:128.79,128.30,127.11,77.35,77.03,76.71,73.51,59.48,59.20,53.44,43.71;MS (ESI)m/z:204{[M+H]+}。

(4)4的合成

取1.0 g(4.9 mmol)化合物3加入反应釜中,加入5 mL甲醇,用20%氢氧化钯碳100 mg作催化剂,加0.50 MPa氢气,加热至50 ℃,反应24 h。过滤,滤液旋干,残余物真空干燥得4,无色油状液体0.548 g,产率99%；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:3.79～3.75(m,2H),3.53～3.50(m,2H),2.98～2.93(m,2H),2.75～2.69(m,4H),2.01(s,H);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ:77.41,77.09,76.74,74.44,53.80,45.47;MS(ESI)m/z:114{[M+H]+}。

2 结果与讨论

以廉价易得的N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺和马来酸二甲酯为起始原料,合成了一种含氮含氧杂环的结构的顺式六氢-1H-呋喃并[3,4-C]吡咯,并对合成工艺进行优化,研究了投料比、温度、催化剂等对反应收率的影响。

2.1 投料比和催化剂用量对环加成反应的影响

表1为N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺与马来酸二甲酯的物料比,以及反应的催化剂用量对环加成反应的影响。No.1～No.4为投料比对环加成反应的影响。结果表明，随着N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺的量增加,环加成反应的产率也增加,当N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺与马来酸二甲酯投料比>1.1/1时,则产率基本不变。No.5～No.7是催化剂用量对环加成反应的影响,结果表明,该反应没有催化剂三氟乙酸时,反应不发生,其原因在于N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺只有在三氟乙酸催化下才能很好地形成1,3偶极子，与活化烯烃发生环加成反应。当催化剂用量为10 mol/mol时,产率高达95%。因此，N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺与马来酸二甲酯的最佳投料比为1.1/1,催化剂的最佳用量为10 mol/mol。

表1 投料比和催化剂用量对环加成反应的影响Table 1 Effects of feed ratio and catalyst amount on cycloaddition reaction

2.2 氢化铝锂的用量对还原反应的影响

表2为化合物1和氢化铝锂的物料比对环加成反应的影响,由表2可知,No.1～No.3,当氢化铝锂的用量<3/1时,还原产物的产率较低,是因为化合物1有两个酯基需要还原,当氢化铝锂的用量不足时,得到较多的还原不完全的中间体。所以氢化铝锂的最佳用量比例为3/1,还原产物2的产率高达97%。

表2 氢化铝锂的用量对还原反应的影响Table 2 Effect of the amount of lithium aluminum hydride on the reduction reaction

2.3 催化剂用量和温度对脱水反应的影响

表3为催化剂对甲苯磺酸用量和反应温度对脱水反应的影响。由表3的No.1～No.5可知,随着催化剂用量的增加,脱水反应的产率明显升高,当用量为120 mol/mol时,收率高达97%。

表3 催化剂用量和温度对脱水反应的影响Table 3 Effects of catalyst amount and temperature on dehydration reaction

对反应温度的优化发现,当反应温度为120 ℃时,收率最高,因为该脱水反应是可逆反应,为了让平衡右移,需要将反应生成的水从反应体系中除去,温度过低使水除去的不完全,影响反应的产率。所以该脱水反应最佳催化剂用量为120 mol/mol,反应温度为120 ℃。

2.4 催化剂对氢化脱苄基反应的影响

由表4可知,化合物3在氢化脱保护基生成产物顺式六氢-1H-呋喃并[3,4-C]吡咯时,当使用10 mol/mol的钯/碳为催化剂时,脱保护基产物的产率并不高,只有60%；当用20%的氢氧化钯/碳为催化剂时,产率明显提高。通过研究发现,当20%的氢氧化钯/碳用量>10 mol/mol时,氢化脱保护基的产率最大,由于钯催化剂价格昂贵,选择20%的氢氧化钯/碳用量为10 mol/mol为最佳用量。

表4 催化剂对氢化脱苄基反应的影响Table 4 Effect of catalyst on hydrodebenzylation

以N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺和马来酸二甲酯为原料，经4步反应合成了医药中间体顺式六氢-1H-呋喃并[3,4-C]吡咯,并优化了各步反应的工艺路线,为合成具有潜在生理活性的含氮含氧杂环化合物提供了一种新方法。