抗菌药物治疗链球菌的蒙特卡洛模拟研究

何 婕，虎淑妍，嵇金如，应超群 ，刘志盈，喻 玮，黄 晨，肖永红

(1. 庆阳市人民医院检验科，甘肃 庆阳 745000； 2. 浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室，浙江 杭州 310003； 3. 宁波市医疗中心李惠利医院呼吸科，浙江 宁波 315000)

链球菌属于一种革兰阳性球菌，广泛存在于自然界、健康人的鼻咽部和动物的粪便中，属于条件致病菌，可引起菌血症、肺炎、中耳炎、骨髓炎等感染[1-2]。头孢曲松(CRO)、左氧氟沙星(LEV)和莫西沙星(MFX)作为广谱抗菌药物，对大多数革兰阳性菌具有强大的抗菌活性，是临床治疗菌血症等血流感染患者的常用药物[2]。本研究借助全国血流感染细菌耐药监测联盟(BRICS)提供的CRO、LEV和MFX对链球菌属细菌的最低抑菌浓度(MIC)，采用蒙特卡洛模拟方法评价三种抗菌药物的给药方案，以期为临床医生合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 菌株来源 2018—2019年BRICS平台收集的链球菌属细菌473株，其中肺炎链球菌45株，其他链球菌428株。

1.2 药敏测定 根据美国临床实验室标准化协会(CLSI)标准采用琼脂稀释法进行药物敏感性测定[3]。

1.3 判断标准及给药方案 MIC测定抗菌药物浓度范围为0.015～16 μg/mL，其中≤0.015 μg/mL的值均计为0.015 μg/mL，≥16 μg/mL的值均计为16 μg/mL[4]；CRO、LEV和MFX对链球菌细菌MIC分别≤1、2、1 μg/mL时，则判断为敏感。给药方案：CRO 1、2 g/24 h；LEV 500、750 mg/24 h；MFX 400、800 mg/24 h。

1.5 计算公式 FAUC24/MIC=[fu×(Dose/CLt)]/MIC[9]；%fT>MIC=Ln[Dose×fu/(Vd×MIC)]×Vd/CLt×100/DI[10]。

Ln为自然对数，Dose为每次给药剂量，fu为游离药物分数，Vd为表观分布容积，CLt为每小时总清除率，DI为给药间隔。

1.6 蒙特卡洛模拟与统计分析 应用由美国Oracle公司(http://www.oracl.com)研制的水晶球软件Oracle Crystal Ball11.1.2.400[11-12]。模拟每种细菌感染10 000次不同剂量给药方案，计算时采用的治疗药效学；目标：CRO 50%fT≥MIC，LEV FAUC24/MIC≥30，MFX FAUC24/MIC≥34[13]；给药方案在特定MIC值获得的达标概率(PTA)，根据公式可计算出菌株群体对目标阈值的期望概率，即累积反应分数(CFR)[8-9]。

2 结果

2.1 药敏试验结果 敏感试验结果显示，3种抗菌药物对链球菌属细菌的MIC为0.015～16.0 μg/mL。CRO、LEV、MFX对45株肺炎链球菌的MIC值在敏感范围内的分别占82.22%、97.78%、97.78%；对428株其他链球菌的MIC值在敏感范围内的分别占 97.66%、80.14%、81.07%。见表1和图1、2。

表1 三种抗菌药物对链球菌属细菌药敏试验结果[株(%)]

图1 三种抗菌药物对肺炎链球菌MIC值分布图

图2 三种抗菌药物对其他链球菌MIC值分布图

2.2 蒙特卡洛模拟结果 不同菌株不同MIC值下，模拟获得的PTA值不同，见表2～4和图3～4。蒙特卡洛模拟结果显示，CRO以1、2 g/24 h剂量治疗链球菌属细菌感染，获得的CFR均≥90%。LEV以750 mg/24 h剂量治疗其他链球菌感染，获得的CFR为93%；LEV以500 mg/24 h剂量治疗链球菌属细菌感染，获得的CFR值<90%。MFX以400、800 mg/24 h剂量给药治疗其他链球菌感染，获得的CFR均>90%，治疗肺炎链球菌感染获得的CFR均<90%。

表2 肺炎链球菌不同 MIC值不同治疗剂量下模拟的PTA结果

表3 其他链球菌不同MIC值不同治疗剂量下模拟的PTA结果

表4 模拟不同给药剂量治疗链球菌属细菌感染的CFR结果

图3 蒙特卡洛模拟肺炎链球菌的PTA结果图

图4 蒙特卡洛模拟其他链球菌的PTA结果图

3 讨论

随着抗菌药物的不规范使用，链球菌属细菌耐药菌株也大量出现，耐药性不断增强，通过科学、有效的手段尽早评价细菌感染类型，且选择性应用抗菌药物对临床诊疗具有重要意义[14]。如果临床抗菌药物应用不当，则患者病死率明显上升；其次患者疾病恢复缓慢，延长不必要的治疗时间，增加患者和医院的双重负担[15]。本研究采用蒙特卡洛模拟法联合PK/PD参数，以及本地区MIC值资料，建立最优化的药物治疗方案，从长远来看是一项重要的理论研究成果，也是目前研究的焦点和热点。针对细菌耐药情况不断优化抗菌药物给药方案，可有效清除致病菌，可以很大程度降低患者病死率，节约医疗资源，提高治疗效果，造福整个社会[1]。

CRO属于时间依赖性抗生素，后效应持续时间短，半衰期长。杀菌作用依赖于%fT>MIC，预测疗效的主要指标是T>MIC[14]，当MIC不降低，给药剂量增加到一定程度杀菌效果不再提高。当MIC为2 μg/mL时，以1 g/24 h给药，PTA>90%；MIC为4 μg/mL时，以2 g/24 h给药，PTA>90%。

LFV和MFX是浓度依赖性药物，其FAUC24/MIC和Cmax/MIC是决定这类药物能否达到最佳杀菌效果以及经验性用药的PK/PD参数。一般认为LFV和MFX的FAUC24/MIC≥90%，CFR值90%以上给药方案为最佳给药方案[15]。研究结果显示LFV以750 mg/24 h、MFX以400 mg/24 h和800 mg/24 h剂量治疗其他链球菌时，获得CFR≥90%，可以作为经验治疗选择性用药，MIC不在敏感范围内不能作为治疗用药。LFV以500 mg/24 h、MFX 400 mg/24 h和800 mg/24 h剂量治疗肺炎链球菌获得的CFR值均<90%；两种药物在不同剂量给药方案下，感染菌MIC结果不在敏感范围内时，单剂量给药治疗效果不理想，不建议作为经验性用药的选择，应评价患者的肝肾功能选择联合用药。

本研究结果显示，血流感染分离的链球菌对CRO、LFV、MFX的耐药率在20%以内。本研究分析的标本来源为血液，链球菌对CRO敏感性较高，肺炎链球菌对MFX也较敏感。LFV以750 mg/24 h给药疗效优于以500 mg/24 h给药。蒙特卡洛模拟方法是基于药物的PK/PD参数和细菌MIC分布模拟成千上万例虚拟患者用药情况，以预测使用不同治疗方案成功治疗的可能性[16]。本研究计算了单一MIC的达标概率估计值和总目标的CFR值，以探索不同模拟剂量方案的经验覆盖的充分性，以确定对病原菌感染治疗成功率最高的适合剂量方案。

本研究局限性在于采用的MIC值数据来源于血流感染的菌株，并未区分其他部位感染链球菌属细菌分布情况。随着耐药菌株或不敏感菌株的出现，更应引起关注，有关其他耐药链球菌感染治疗中的给药方案优化尚需进一步研究[17]，药代动力学数据来源于参考群体模拟结果，尚需纳入临床应用更具代表性药动学研究结果的支持。

致谢：本研究数据来源于全国血流感染细菌耐药监测联盟(BRICS)成员单位2018—2019年监测数据。特此鸣谢BRICS所有成员单位。