卡瑞利珠单抗引起的反应性毛细血管增生症二例

张倩倩 戚兆亮 杨 惠 王晓燕

1解放军960医院皮肤科，泰安，271000；2解放军960医院呼吸科，泰安，271000；3解放军960医院病理科，泰安，271000

皮肤不良事件是在应用PD-1抑制剂后引起的免疫治疗相关不良反应(immune-related adverse events，irAEs)中最常见的，然而反应性毛细血管增生症(reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP)却是卡瑞利珠单抗(camrelizumab)治疗患者中所独有的特殊皮肤病变，并且发病率比较高。本文报道2例肺癌患者使用卡瑞利珠单抗后出现多发性RCCEP的病例，部分皮损伴出血，遂给予手术切除治疗，同时对国内外文献进行复习。

临床资料患者1，男，69岁。2019年8月初查体发现肺占位，遂行“肺癌穿刺活检+局部射频消融术”，组织病理示：非小细胞肺癌，符合实体型浸润性腺癌。10月15日行PET-CT提示骨转移。排除相关禁忌症后，给予化疗“培美曲塞0.8 g d1+卡铂400 mg d1/次/3周×4周期，联合卡瑞利珠单抗200 mg/次/2周×5周期治疗。患者首次使用卡瑞利珠单抗治疗后3周余，于额部、下颌部、腹部皮肤出现数个、散在分布的、米粒至花生大肿物，鲜红色。随着治疗的进行，肿物数量逐渐增多增大，其中额部肿物增大为葡萄大，并反复出血结痂。

体格检查：一般情况可，听诊双肺呼吸音略低，余系统无明显异常。皮肤科检查：全身皮肤可见散在分布许多大小不等的皮肤肿物，孤立存在；其中躯干部皮肤以鲜红色丘疹、结节为主，数量较多，形态似“红痣、珍珠”，腹部有一约黄豆大“瘤样型”结节，表面糜烂；额部、下颌部皮肤分别可见一带蒂的赘生物，额部肿物最大，约葡萄大，表面糜烂、有黑色结痂(图1a～1c)。

诊断：右肺腺癌IV期、反应性毛细血管增生症。治疗：躯干部皮疹予以观察，额部、腹部肿物给予手术切除。术后行组织病理检查示：额头肉芽组织型血管瘤，边缘糜烂坏死，部分区域细胞较丰富(图1d、1e)；腹部肿物未行病理检查。术后嘱患者保持局部清洁干燥，避免搔抓等刺激。术后6个月随访，伤口愈合良好(1f、1g)。

1a、1b：额部、下颌部皮肤分别可见一带蒂的赘生物，额部肿物最大，约葡萄大，表面糜烂、有黑色结痂；1c：腹部有一约黄豆大“瘤样型”结节，表面糜烂；1d、1e：额头肉芽组织型血管瘤，边缘糜烂坏死，部分区域细胞较丰富(HE，1d：×40，1e：×100)；1f、1g：术后6个月进行随访，伤口愈合均良好

患者2，男，51岁。2017年10月初出现阵发性咳嗽、咳痰，无发热、胸痛及咯血。胸部CT提示：左肺下叶占位并纵隔淋巴结肿大；支气管镜穿刺活检组织病理示：左肺鳞癌。11月2日于我院胸外科行手术切除治疗，术后恢复可。2019年10月患者再次出现咳嗽、咳痰，就诊于我院呼吸科，支气管镜提示：肺癌术后隆突及左右主支气管转移、气管内肿瘤，遂给予高频电刀清除术。术后给予DP方案全身化疗(多西他赛注射液100 mg VD 、顺铂注射液90 mg分3天/次/2周)×3周期，联合“注射用卡瑞利珠单抗200 mg”/次/2周×6周期，咳嗽、咳痰减轻。但患者首次应用卡瑞利珠单抗治疗2周后，于下唇黏膜出现一约米粒大肿物，未予治疗。唇部肿物逐渐增大至黄豆大，表面极易破溃出血，出血后不易止血，影响饮食及说话；同时胸部、腹部皮肤出现数个红色丘疹，并逐渐增大增多。

体检：神志清，精神欠佳，左肺呼吸音低，余系统未见异常。皮肤科检查：下唇黏膜可见一约黄豆大皮肤肿物，孤立存在，表面有糜烂、结痂；胸部、腹部皮肤可见数个红色丘疹，散在分布，无出血(图2a、2b)。

诊断：左肺鳞癌术后IV期、反应性毛细血管增生症。治疗：胸部、腹部皮疹不予治疗；下唇黏膜肿物予以手术切除。术后行组织病理示：“下唇部”肉芽组织型血管瘤，表面表浅溃疡，部分区域细胞增生活跃，查见核分裂像6～7个10/HPF，切缘净(图2c、2d)。术后嘱患者少食辛辣刺激性食物，进食后及时擦干局部。术后6个月随访，伤口愈合良好(2e)。

2a：下唇黏膜一约黄豆大肿物，孤立存在，表面有糜烂、结痂；2b：胸部可见数个红色丘疹，散在分布，无出血；2c、2d：下唇部肉芽组织型血管瘤，表面表浅溃疡，部分区域细胞增生活跃，查见核分裂像6～7个10/HPF，切缘净(HE，2c：×40，2d：×100)；2e：术后6个月进行随访，伤口愈合均良好

讨论随着对肿瘤发病机制的研究，人们发现机体免疫和肿瘤的关系相当密切，以免疫检查点分子为靶点的免疫治疗已成为治疗肿瘤的新手段。其中，PD-1是目前免疫检查点分子中研究的热点，以其抑制剂为主的免疫方法在肿瘤的治疗中取得了突破性进展。

卡瑞利珠单抗(SHR-1210)是我国生产的完全人源化、高亲和力、高选择性的IgG4-κ抗PD-1单克隆抗体，通过靶向阻断PD-1/PD-L1通路，重新激活T细胞，恢复免疫应答，抑制肿瘤细胞的生长[1]。许多研究表明，卡瑞利珠单抗在恶性黑素瘤、霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、泌尿生殖系统肿瘤、结直肠癌等多种实体肿瘤的治疗中展现出了良好的疗效[2,3]，并且肿瘤的治疗疾病谱正在不断更新[4]。

虽然PD-1抑制剂开启了肿瘤治疗的新时代，但随之而来的是与其作用机制相关的独特不良反应，即免疫治疗相关不良反应(irAEs)。这些不良反应可能是由于免疫系统的非特异性激活引起的，可以影响多个系统，通常发生在皮肤、消化道、内分泌器官、肝脏和肺部，较少发生在神经、心脏、血液、肾脏等[5,6]。IrAEs大多为1级或2级，少数严重的情况下可导致死亡[7]。其中皮肤事件是与 PD-1 抑制剂有关的最常见的irAE，起病早，发病率高，但大多数患者反应比较轻微，并且是可逆的。主要表现为：红斑、丘疹、瘙痒、白癜风(黑素瘤患者中比较常见)、苔藓样皮炎、银屑病、皮肤干燥症、口腔疾病、中毒性表皮坏死松解症(TEN)等[8]。而用卡瑞利珠单抗治疗的患者中还观察到一种特殊的irAE，即反应性皮肤毛细血管增生(RCCEP)，因其免疫性与自限性而得名。

RCCEP好发于皮肤表面，主要位于头部、面部和躯干，通常呈多发、广泛地分布于体表，也可呈集簇性分布。在极少数情况下，RCCEP可并发于其他部位，比如口腔黏膜、牙龈、鼻黏膜、眼睑结膜和舌部，尚未观察到在气管或消化道(食管和胃肠道)黏膜中的病变，因此不存在咯血或胃肠道出血的危险[7]。RCCEP形态多样，可分为“红痣型”、“珍珠型”、“桑葚型”、“斑片型”、“瘤样型”5类，以前两种类型最为常见[9]。同一患者可观察到不同类型的RCCEP，并且各种形态之间可以相互转变。最初，病灶通常是直径≤2 mm的亮红色斑点(“红痣型”)，少数病灶呈“斑片状桑葚样”，部分“红痣样”逐渐发展为鲜红色或暗红色的“珍珠样”丘疹，然后发展为直径>10 mm的“瘤样”结节，常伴破裂出血。大多数患者在第一次给药后2～4周出现RCCEP，并且呈剂量依赖性，随着药物剂量的增加，皮损变大，数量增多，范围也扩大。然而RCCEP的产生具有一个高峰期，一般是经过治疗后的3～4个月，跨过此高峰后，结节则会停止增加，有的逐渐萎缩变小，有的自发脱落，脱落后无明显疤痕形成[10]。

RCCEP 由异常增生的血管聚集而成，“红痣型”病变的组织病理学特征为：真皮网状层可见增生的毛细血管稀疏排列，内皮细胞均呈单层，无异型性增大。“珍珠状”或“瘤样”病变的病理表现为：真皮网状层可见增生的毛细血管，血管内皮细胞呈多层，毛细血管呈分叶状或结节状排列；部分可见纤维小叶间结缔组织和小叶内或小叶间血管丰富，管腔较大；部分出现间质纤维化。IHC染色显示内皮细胞CD31的强染色和内皮细胞Ki67的增殖和分裂。血管内皮生长因子-A(VEGF-A)和VEGFR2-pY1175在病变组织中呈高表达。

RCCEP在使用卡瑞利珠单抗治疗的患者中发病率非常高，如王锋等[11]在2017年首次报道卡瑞利珠单抗治疗原发性肝癌时RCCEP的发生率为77.1%；Fang等[12]报道，单独使用卡瑞利珠单抗治疗鼻咽癌的试验中，88%的受试者发生了反应性毛细血管瘤；Song等[13]在卡瑞利珠单抗治疗经典型霍奇金淋巴瘤的研究中发现，RCCEP的发生率为97.3%。RCCEP确切的发病机制尚不明确，但是有研究表明，卡瑞利珠单抗除与细胞膜表达的PD1有很强的结合力之外，还可以通过调节另外的三个潜在的靶点，分别是FZD5、ULBP2和VEGFR2，来诱导新生血管的形成，促进血管瘤的发生[14]。另一个机制可能是因为血管生成促成剂与抑制剂间的平衡紊乱导致血管新生[15]。已有多个研究显示，卡瑞利珠单抗联合化疗药物或者抗血管生成抑制剂时可降低RCCEP的发生率[16]。由此可见，化疗药物或者抗血管生成抑制剂可以抑制卡瑞利珠单抗引起的RCCEP，这将为卡瑞利珠单抗联合化疗药物或抗血管生成药物作为某些肿瘤的一线治疗提供初步依据。另外，有研究发现使用卡瑞利珠单抗后出现RCCEP的患者，似乎比没有RCCEP的患者有更高的应答率[15]，因此，RCCEP的发生也许可以预测卡瑞利珠单抗在某些实体肿瘤中的疗效，这将需要在以后的临床治疗中进一步验证。

由于RCCEP与其他irAEs的皮损不同，很难根据体表面积(BSA)和干扰日常生活活动能力(ADL)进行分级。因此，依据《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2019》进行分级，标准如下：1级，最大直径≤10 mm的结节，伴或不伴破裂出血；2级，最大直径>10 mm的结节，伴或不伴破裂出血；3级，全身广泛性的结节，可合并皮肤感染；4级，多发性和全身性结节，危及生命；5级，死亡；并且制定了相应干预措施[17]。尽管卡瑞利珠单抗诱发的RCCEP的发生率较高，但严重程度多为前三级，尚未发生4～5级不良事件，同时停药后，大多数RCCEP 可自发消退，因此大多数病例不需要积极干预，可进行观察或者对症处理。如果RCCEP发生在容易摩擦部位，反复出血溃烂、感染或者影响日常生活，则需要进行局部治疗，比如激光、液氮冷冻或者手术切除。

本文报道的两例肺癌患者，RCCEP呈多发性散在分布，主要位于面部和躯干部皮肤，患者2口唇黏膜亦受累，与文献报道的好发部位一致。两例患者皮损形态多样，其中面部和口唇以“瘤样型”为主，躯干部以“红痣型、珍珠型”为主。针对躯干部的RCCEP，没有出血、感染征象，未予治疗，嘱患者减少摩擦和局部刺激；面部、腹部“瘤样型”RCCEP，因皮损形态较大，处在暴露摩擦部位，反复出血，且难以止血，皮损表面出现破溃、糜烂；唇部受累患者饮食和说话受限，影响日常生活，因此经本院皮肤科会诊并与患者沟通后，均给予手术切除治疗，术后行组织病理检查符合肉芽组织型血管瘤。结合患者病史、临床表现以及组织病理学，RCCEP诊断明确，暂不考虑转移癌，因此未进一步做免疫组化。

卡瑞利珠单抗是我国自主研发的一种新型 PD-1 抑制剂，具有良好的抗肿瘤活性和耐受性，但同时带来的还有诸多免疫治疗相关不良反应。这给临床医生带来了新的挑战，要求肿瘤科和皮肤科医生都能够充分认识到抗PD-1治疗的新毒性，以便更严格、更合理地使用这些药物。