氨苯砜单疗治疗类风湿性嗜中性皮炎一例

王子园 张 帆 周桂芝 刘永霞 刘 红 张福仁

山东第一医科大学附属皮肤病医院(山东省皮肤病医院)，山东省皮肤病性病防治研究所，山东济南，250022

类风湿性嗜中性皮炎(rheumatoid neutrophilic dermatitis，RND)是一种与类风湿性关节炎密切相关的罕见皮肤疾病。该疾病于1978年被首次报道，常见于血清学检查阳性的类风湿关节炎患者，但也偶见于血清学检查阴性的患者。该病临床较为少见，国内外报道约30余例。我院诊治1例现报道如下，并对相关文献进行复习。

临床资料患者，男，60岁。因全身泛发水疱、丘疹1个月，于2020年7月来我院就诊。患者1个月前无明显诱因于躯干、四肢起水疱、丘疹。既往有类风湿性关节炎7年，高血压8年，无糖尿病史。患者晨起后双手手指关节疼痛、轻微肿胀、畸形。皮肤科检查：双手、后上肢、肘部、腋窝、下肢、臀部水疱、暗红色丘疹、斑疹、呈环形分布，水疱为米粒大，部分皮损表面覆有鳞屑、结痂(图1)。实验室检查：中性粒细胞比率80.60%(正常值40%～75%)，中性粒细胞数8.30×109/L(1.8×109/L～6.3×109/L)，类风湿因子421 IU/mL(0～20 IU/mL)，淋巴细胞比率11.20%(20%～50%)，单核细胞0.67×109/L(0.1×109/L～0.6×109/L)，IgE 760 Ku/L(0～100 Ku/L)，白细胞10.29×109/L(3.5×109/L～9.5×109/L)，其他实验室检查无明显异常。葡萄糖6磷酸脱氢酶2553(≥1300)，HLA-B*1301(-)。曾于我院做过BP180、BP230、DSG1、DSG3检查均为阴性。右髋部皮损组织病理示：表皮坏死，表皮下脓疱，真皮乳头中性粒细胞、浅层血管周中性粒细胞浸润，未见血管壁纤维蛋白样变(图2)。PAS染色：未见菌丝孢子。抗酸染色：抗酸菌阴性。直接免疫荧光(DIF)：表皮细胞间及基底膜IgG、IgM、IgA和C3阴性。结合临床类风湿性关节炎病史、皮损特点、实验室检查、皮损组织病理检查，诊断为类风湿性嗜中性皮炎。给予氨苯砜(4，4’diaminodiphenylsulfone, DDS)100 mg/d治疗，2周后患者复诊，皮损面积减小，大部分水疱、丘疹、斑疹基本消退，治疗有效。实验室检查中性粒细胞比率和中性粒细胞数已恢复至正常范围。治疗7个月后，患者因停用氨苯砜后出现头部、四肢瘙痒复诊。皮肤科查体见皮损全部消退，无新发皮疹。嘱患者继续服用氨苯砜100 mg/d，类风湿性关节炎继续应用雷公藤、醋酸泼尼松片、帕夫林、安康信、艾拉莫德片、阿法迪三、美洛昔康、碳酸钙D3片治疗，目前仍在随访中。

图1 1a：治疗前左侧手臂皮损；1b：治疗后左侧手臂皮损基本消失

图2 2a：表皮坏死，表皮下脓肿(HE，×40)；2b、2c：真皮乳头中性粒细胞、浅层血管周围中性粒细胞浸润，未见血管纤维蛋白样变(HE，×200；×400)

讨论类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种免疫介导的系统性、慢性全身性疾病，除关节受累，还可表现出多种关节外受累的表现，皮肤受累就是其中之一。RA患者的皮肤受累更趋向于发生在严重或活动期的RA中，多有5年以上的病史。然而某些病情受到良好控制的患者，仍可能会发生相关皮肤疾病，且更易致残[1]。皮肤受累的临床表现包括类风湿结节、类风湿性嗜中性皮炎、Felty综合征、坏疽性脓皮病和栅栏状中性粒细胞肉芽肿性皮炎等[1]。其中，RND是一种严重RA的特异性皮肤表现。该病由Ackerman于1978年首次报道[2]，至今国内外报道30余例。在所有RA患者中，RND患病率为0.9%～1.8%[3]。我们对国内外近30年的RND病例文献进行回顾(表1)[4-22]。包括本例在内共27例，其中男8例，女19例，男、女比例约为1∶2.4。发病年龄21～78岁，平均发病年龄55.5岁。与既往流行病学统计一致[23]。此27例患者平均RA病史为10.3年。

表1 近30年国内外报道的RND患者信息

续表

RND的临床表现大多为无症状的红色丘疹、斑块、结节，少数患者有轻微压痛。也可表现为环状、水泡状、大疱性和溃疡性病变[8]。皮损常见于四肢伸侧、躯干、颈部和肩部，呈对称性分布。皮损愈合后基本不留瘢痕，但一些患者会出现暂时性色素沉着[12]。国内已报道1例呈匍行性回状红斑的皮损[14]。本例患者可见躯干、四肢伸侧对称性的暗红色丘疹、斑疹，符合上述特点。但本例患者在躯干和四肢还可见水疱状病变，呈环形分布。根据文献回顾，2篇英文文献、1篇中文文献曾报道过皮损呈水疱状的RND病例[4，12，21]。因其出现环形水疱、红斑状皮损，易误诊为疱疹样皮炎、线状IgA大疱性皮病，需与其鉴别。患者病理示真皮乳头层无颗粒状IgA沉积，有类风湿性关节炎病史且无肠病史，故可排除疱疹样皮炎。此外，皮损周围皮肤无IgA沿基底膜带线状沉积，临床无服用药物引起疾病的诱因，故可排除线状IgA大疱性皮病。对RND的诊断需要结合临床类风湿性关节炎的病史、皮损表现和确切的组织病理学改变，真皮内有弥漫性的中性粒细胞浸润，可伴有不同程度的内皮细胞肿胀和核碎裂，可形成真皮乳头中性粒细胞微脓肿，无血管炎及纤维蛋白沉积，有时可见嗜酸粒细胞、浆细胞、淋巴细胞和组织细胞浸润，表皮大多正常，偶见海绵状水肿[18]。本例患者组织病理改变符合上述特点。因组织病理学不伴血管炎的表现，可与持久性隆起性红斑、荨麻疹性血管炎、白塞病等鉴别；未见栅栏状肉芽肿，可与环状肉芽肿相鉴别。

RND发病机制至今尚不明确，免疫复合物的形成、细胞的黏附和迁移、细胞因子(IL-6、IL-8)的释放以及纤维素样变性可能参与了疾病的形成[21，24]。IL-8在促进皮肤内中性粒细胞聚集起到重要作用，可以解释使用抗人IL-6受体抗体(托珠单抗)治疗类风湿关节炎时出现类风湿性嗜中性皮炎的现象[21]。

由于本病较为罕见，RND治疗方案尚未建立。本例患者因RA病史使用多种药物治疗，免疫抑制剂和糖皮质激素已使用，所以选择RND的另一种治疗药物DDS进行治疗，患者服用氨苯砜2周后实验室检查异常项目恢复正常范围，皮损明显消退。这可能与氨苯砜抑制中性粒细胞迁移和抗炎作用相关。文献报道氨苯砜能有效抑制中性粒细胞对血管内皮细胞的黏附，对嗜中性皮病的治疗效果较好。文献中1例患者服用氨苯砜1个月后，因为巨幼细胞贫血、轻度血小板降低和高胆红素血症而停用氨苯砜[3]。提示应用氨苯砜治疗RND时应警惕氨苯砜的不良反应发生，且应对患者进行用药前检查(葡萄糖6磷酸脱氢酶和HLA-B*1301)。回顾文献：应用口服糖皮质激素治疗12例(44%)，2例无效，1例复发，其余均有效[3，7，8，11，13，15，17，18，20，21]；应用免疫抑制剂治疗8例(30%)，全部有效[6，7，9，15，18，19，21，22]；应用DDS治疗4例(15%)，3例有效，1例出现不良反应[3，4，9]；未使用任何药物自愈3例(11%)[10，12，16]。其他治疗还可以选用维A酸、外用糖皮质激素[17]。对于皮肤科医生而言，重要的是意识到类风湿关节炎的这种罕见表现。在临床上有类风湿关节炎病史伴有躯干、四肢伸侧对称性红色丘疹、斑疹、脓疱的患者，应考虑到本病的可能，避免误诊漏诊。