非阻塞性冠状动脉疾病胸痛患者心外膜脂肪与冠脉血流储备的关系

王一凡，张亚东，陈卫强，张 健

（泰达国际心血管病医院心内科1，超声科2，天津 300457）

冠状动脉微血管疾病（coronary microvascular disease，CMVD）指冠状前小动脉和小动脉的结构和（或）功能异常所致的心绞痛或心肌缺血客观证据的临床综合征[1，2]，与不良心血管事件有密切联系，CMVD 的及时诊断及治疗具有重要意义[3]。PET/CT可以定量测定静息和冠脉扩张状态下的心肌血流量，是测定冠脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）的“金标准”[4]。在冠脉造影排除心外膜冠脉血管明显狭窄的情况下，CFR 减低用以表示CMVD。心外膜脂肪组织（epicardial adipose tissue，EAT）是位于心肌与脏层心包之间的脂肪组织[5]。有研究发现[6，7]，EAT 厚度与冠心病密切相关，但其与冠状动脉微血管病变的相关研究较少。本研究对非阻塞性冠状动脉疾病（NOCA）胸痛患者，测定EAT 厚度及CFR，分析EAT 厚度与CFR 的关系，以探讨EAT 厚度对诊断冠状动脉微血管疾病的价值及可能的机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018 年2 月-2020 年6 月于泰达国际心血管病医院就诊的99 例临床可疑CMVD患者，CMVD 的诊断标准为CFR＜2.0[6]，依据CFR 值分为CMVD 组45 例（CFR＜2.0）和对照组54 例（CFR＞2.0）。入选标准：①有典型或不典型胸痛症状[8]；②具备阴性的冠脉造影（coronary artery angiography，CAG）资料，其结果是冠脉及其主要分支无狭窄或狭窄程度＜50%[9]；③具备合格的PET/CT CFR 测定资料，且与CAG 间隔不超过3 个月。排除标准：①既往行冠脉支架植入术或冠脉搭桥术；②既往陈旧性心肌梗死、心肌病、瓣膜病、先天性心脏病、心肌炎及不明原因心力衰竭者，临床排除冠脉痉挛；③有三磷酸腺苷（adenosine triphosphate,ATP）应用禁忌证；④含碘造影剂过敏；⑤合并近期感染、肿瘤或血液、风湿免疫系统疾病。本研究经过医院伦理委员会批准，患者自愿参加本研究，并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 临床数据收集 采集患者个体特征参数，如年龄、体质指数（body mass index，BMI）、高血压、糖尿病、高脂血症、血糖、吸烟史、[总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）]。

1.2.2 冠状动脉造影检查 常规消毒铺巾后，2%利多卡因局部麻醉下穿刺患者桡动脉，常规方法行冠脉造影，造影图像均由专业的术者阅读，并判断是否存在阻塞性冠状动脉病变。阻塞性冠状动脉病变的定义为病变部位直径狭窄≥50%[10]。

1.2.3 超声心动图检查 采用VIVD E9 型超声显像系统（美国通用公司），心脏M5Sc 探头的频率为1.5～4.6 MHz。受检者左侧卧位，胸骨旁左心长轴切面，取样线垂直于右心室游离壁，于收缩末期测量右心室游离壁与心包脏层之间的心外膜脂肪厚度，测量3 个心动周期，测量LVDd 左室舒张末内径，LVEF 左室射血分数，取3 次平均值为最后结果[11]。

1.2.4 PET/CT 定量心肌血流分析 所有患者一日法行静息和ATP 负荷显像，检查设备为GE Discovery Elite PET/CT 仪（NM690），示踪剂使用13N-NH3·H2O，图像处理软件为Q.PET+QPS+QGS（Cedars Sinai医学中心，美国），通过心肌药物代谢模型获得CFR 值[12]。

1.3 观察指标 比较两组EAT 值，采用多因素Logistic回归分析EAT 与CMVD 相关性以及（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析EAT 对CMVD预测敏感性和特异性。

1.4 统计学分析 采用SPSS 26.0 软件对数据进行统计学分析。计量资料以（）表示，组间比较采用独立样本t检验；计量资料以[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验方法。计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素Logistic 回归分析心外膜脂肪厚度与CFR 的关系。采用受试者工作特征ROC 曲线分析心外膜脂肪预测CMVD 的价值。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基础资料和EAT 厚度比较 CMVD 年龄、性别、BMI、吸烟史、合并原发性高血压病、糖尿病、血脂、口服药物、LVDd、LVEF 与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），EAT 高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组基础资料和EAT 厚度比较

2.2 多因素Logistic 回归分析 将年龄、BMI、EAT 厚度、性别、LDL-C、糖尿病作为自变量，运用后退LR方法行Logistic 回归分析，结果显示，EAT 厚度为CMVD 的独立影响因素（OR=5.158，95%CI=2.727～9.755，P＜0.001），见表2。

表2 多因素Logistic 回归分析

2.3 EAT 厚度的ROC 曲线分析 对EAT 厚度行ROC 曲线分析显示，EAT 厚度＞5.5 mm 预测CMVD的敏感性为78.00%，特异性为87.00%（AUC=0.899，95%CI=0.840～0.959，P＜0.001），见图1。

图1 EAT 厚度的ROC 曲线分析

3 讨论

CMVD 是在多种致病因素的作用下，冠状前小动脉和小动脉的结构和（或）功能异常所致的劳力性心绞痛或心肌缺血客观证据的临床综合征[13，14]。CMVD 影响患者生活质量，严重者可引起不良心血管事件的发生，还会影响患者的远期预后，加强CMVD 的诊断与治疗具有重要的临床意义[15]。EAT是指脏层心包与心肌之间的脂肪组织，心外膜脂肪层释放炎症介质，可损伤平滑肌细胞，削弱动脉舒张、收缩功能，加快血栓形成[16]。而心外膜脂肪层与冠状动脉斑块负荷相关，会影响冠状动脉血管弹性，而颈部动脉血管是颈部动脉主干，可反映全身动脉硬化程度，且由于位置较浅，对冠状动脉硬化评估有积极作用[17]。同时有报道指出[18]，EAT 厚度增加与冠状动脉粥样硬化相关，EAT 厚度增加者显示不良心血管结局，且独立于传统的CAD 危险因素。但CMVD 患者EAT 厚度与CFR 的相关研究较少，已有研究存在争议，具体的相关性需要临床进一步探究[9]。

本研究结果显示，CMVD 组平均EAT 厚度高于对照组（P＜0.05），由此可见随着CMVD 的发生，EAT厚度随之增加，进一步反映超声心动图检测心外膜脂肪垫厚度能够准确反映出冠心病患者血管储备情况，为CMVD 的早期预防和干预提供参考，该结论与郝美嘉等[19]的报道基本一致。同时，多因素Logistic 回归分析显示，EAT 厚度是CMVD 的独立影响因素（OR=5.158，95%CI=2.727～9.755，P＜0.001），表明EAT 是CMVD 的独立危险因素，对CMVD 脉微循环障碍具有较高的预测价值。EAT 可广泛分泌丰富的脂肪因子、血管舒张因子，从而调节冠状动脉血管张力。同时以上因子可直接作用冠状动脉，改变冠状动脉功能。因此，EAT 分泌的多种促炎因子的表达和分泌及其对冠状动脉血管的直接作用可对微循环功能造成重要影响，从而会导致CFR 的下降。分析认为冠状动脉周围EAT 分泌的炎性介质可能是导致CFR 受损的主要原因，也在CMVD 的发病中发挥重要作用。此外，ROC 曲线分析显示，EAT 厚度＞5.5 mm 预测CMVD 的敏感性为78.00%，特异性为87.00%（AUC=0.899，95%CI=0.840～0.959，P＜0.001），提示EAT＞5.5 mm 为截断值，对CMVD 的预测敏感性和特异性较高，具有一定的临床价值。

综上所述，超声心动图测量的EAT 厚度不仅是冠心病风险评估的重要指标，也可作为冠状动脉造影正常者预测冠状动脉微循环障碍的手段之一。