老年脑出血患者血清白细胞介素-33水平与病情严重度及预后的关系

王运刚 程振国 张国栋

(新乡市中心医院神经外科，河南 新乡 453000)

脑出血是老年患者常见神经系统疾患，致死及致残率较高，严重危害老年人群的健康。虽然目前有关脑出血治疗的进展已取得较大进展，但患者的预后仍欠满意〔1〕。搜寻潜在的预后标志物对脑出血的治疗、预后评估及回复患者家属咨询至关重要。白细胞介素(IL)-33是调节免疫系统的重要细胞因子，人源性IL-33由270个氨基酸构成〔2〕。人体多个器官和组织均能分泌IL-33，如血管内皮细胞、上皮细胞及成纤维细胞〔2〕。既往研究发现IL-33兼具有促炎和抑炎的生物学功能，在多发性硬化〔3〕、阿尔茨海默病〔4〕及颅内感染〔5〕等神经系统疾患中发挥重要的作用。本研究拟探究老年脑出血患者血清细胞因子IL-33含量与病情严重度及预后的关系。

1 资料与方法

1.1研究对象 纳入2018年1月至2019年6月新乡市中心医院神经外科收治的144例老年脑出血患者。纳入标准：(1)患者头颅CT确诊脑出血；(2)患者发病时间24 h内。排除标准：(1)非自发性脑出血，如外伤、肿瘤或动静脉畸形所致脑出血；(2)既往脑出血、脑梗死或颅内感染病史；(3)患者发病前服用抗血小板或抗凝药物；(4)存在其他严重合并疾病，如严重的肝肾功能不全、慢性心功能不全等疾患。

1.2临床信息收集 从电子病历系统中收集患者的人口学信息及临床和实验室检查资料，如患者年龄、性别、合并疾病(高血压、糖尿病、冠心病等)、血低密度脂蛋白(LDL)水平、糖化血红蛋白(HbA1c)、三酰甘油等指标。

1.3神经系统评估和影像学评估 使用美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)定量评估患者脑出血的严重程度。早期神经功能恶化定义为24 h内NIHSS评分增加超过4分或24 h内死亡。利用改良Rankin评分量表(mRS)评估患者出院后6个月的功能残疾情况。若随访时mRS≥3分，则归为预后不良组，mRS≤2分归为预后良好组。所有患者入院后行头颅CT检查。使用ABC/2法测量颅内出血量。

1.4血清IL-33检测 术前采集患者静脉全血，4℃，3 000 r/min离心20 min，收集上清，-80℃冰箱保存，备用。使用酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(江苏，碧云天公司)检测血清IL-33含量。

1.5统计学分析 采用SPSS22.0软件进行χ2检验或Fisher确切概率法、t检验及单因素分析。利用受试者工作特征(ROC)曲线明确二分类变量结局的最佳临界值(Cut-off)、曲线下面积(AUC)及敏感性和特异性。

2 结 果

2.1一般资料 患者1 w内死亡率为16.67%(24/144)，6个月内死亡率为25%(30/120)。6个月时预后不良患者占50%(45/90)。患者年龄(69.13±7.12)岁；男87例，女57例；高血压129例，糖尿病98例，总胆固醇(5.01±0.98)mmol/L，三酰甘油(2.21±0.42)mmol/L，LDL(2.83±0.49)mmol/L，HbA1c(6.73±0.55)%，空腹血糖(7.43±1.98)mmol/L，NIHSS评分(8.43±3.97)分。

2.2血清IL-33与疾病严重程度的相关性 1 w〔(107.55±32.37)pg/ml vs (123.90±33.06)pg/ml,P=0.03〕及6个月〔(89.11±25.75) pg/ml vs (113.70±32.13)pg/ml,P<0.001〕存活患者入院时血清IL-33水平显著低于死亡患者，且发病后6个月预后良好组入院时IL-33水平显著高于预后不良组〔(125.18±32.78)pg/ml vs (102.22±27.28)pg/ml,P=0.001〕。入院血清IL-33水平与患者NIHSS评分(ρ=-0.54，P<0.001)和CT测量的血肿体积呈显著负相关(r=-0.37，P<0.001)。见图1。

图1 患者入院血清IL-33水平与NIHSS评分及血肿体积显著相关

2.3患者预后的独立危险因素 入院血清IL-33水平是老年脑出血患者1 w死亡率、6个月死亡率及6个月预后不良的危险因素。在校正了患者年龄、性别、入院NIHSS评分及血肿体积后，入院时血清IL-33仍与患者1 w死亡率、6个月死亡率及6个月预后不良相关。见表1。

表1 入院时血清IL-33与患者预后的关系

2.4IL-33对血肿、功能恶化及预后的鉴别作用 IL-33鉴别患者血肿是否增大的AUC显著高于血肿体积(0.79 vs 0.57，P=0.02);IL-33及NIHSS评分均能鉴别患者是否发生早期功能恶化。对于区分患者是否1 w内死亡，血肿体积的AUC显著高于IL-33(0.87 vs 0.64，P=0.001)和NIHSS评分(0.87 vs 0.63，P=0.001)。IL-33、NIHSS评分及血肿体积均能够区分6个月时患者预后是否良好，AUC之间差异无统计学意义(P>0.05)，见表2，图2。

表2 各指标鉴别血肿是否增大、早期功能恶化、1 w和6个月内死亡、6个月时功能预后是否良好的ROC曲线结果

A～E：IL-33鉴别血肿、早期神经功能、1 w内是否死亡、6个月是否死亡、6个月预后;①IL-33；②NIHSS评分；③血肿体积图2 IL-33对血肿体积、早期神经功能、1 w和6个月死亡6个月预后的鉴别

3 讨 论

IL-33属于IL-1家族的一员，该家族成员氨基酸序列高度同源〔2〕。体内多种细胞均能够分泌IL-33，如上皮细胞、血管内皮细胞和成纤维细胞等。既往研究发现IL-33在不同疾病和状态下的功能和作用各不相同。如Chia等〔6〕发现IL-33能够刺激巨噬细胞激活和分泌多种促炎因子，从而参与哮喘的发作。然而，Kunes等〔7〕发现IL-33能够诱导Th2免疫反应而发挥抗炎作用。

近年来IL-33在脑血管疾病中的作用逐步得到重视。有动物研究发现，IL-33能够通过促进Th2免疫反应和抑制Th17免疫反应发挥减轻缺血性脑损伤的作用〔8〕。本研究结果表明IL-33对脑出血患者具有保护作用。与本研究的发现相一致，Gao等〔9〕在小鼠脑出血模型中发现血清IL-33水平在脑出血发生后6 h即出现显著下降，而外源性补充IL-33有助于减轻患鼠脑水肿及神经元凋亡程度。另有研究〔10〕提示，脑室内IL-33注射有助于改善脑出血小鼠的短期和长期神经功能。进一步分子生物学分析发现，IL-33能够促进大脑小胶质细胞向M2型巨噬细胞表型极化，后者可以减轻局部炎症反应和脑组织水肿程度。

本研究发现脑出血患者入院时血清IL-33水平与NIHSS评分及血肿体积呈显著负相关，与既往文献报道一致。例如Miao等〔11〕亦发现血清IL-33水平与患者NHISS评分和血肿体积显著相关。Zhang等〔12〕的研究发现创伤性脑损伤患者血清IL-33高组预后显著差于IL-33低者，再次表明血清IL-33的生物学作用与具体的疾病病种相关。

本研究结果还表明IL-33具有潜在的临床转化价值。研究发现，与IL-33类似，有报道其他类型的细胞因子亦能够辅助判定脑出血患者的预后。例如，Leasure等〔13〕证实脑出血患者IL-6水平与血肿体积正相关，与患者90 d功能预后负相关。血清IL-11水平与自发性脑出血患者的预后密切相关〔14〕。

本研究的不足之处：(1)样本量相对较少；(2)研究设计为回顾性分析；(3)本研究虽然发现血清IL-33与老年脑出血患者病情严重性及预后的关系，但尚未明确IL-33对脑出血患者脑保护的具体作用机制及其分子通路，未来尚需前瞻性、大样本的临床研究和基础研究证实本研究的结论和探讨IL-33脑保护的具体机制；(4)文献报道临床常见指标，如影像学检查结果〔15〕和Glasgow昏迷评分〔16〕亦与疾病预后相关。目前尚不知血清IL-33检测用于病情和预后评估的卫生经济学意义。

综上，血清IL-33水平与NIHSS及血肿体积呈负相关关系。检测血清IL-33有助于评估患者1 w内和6个月内死亡风险及6个月时的预后情况。