脑梗死功能连接在个体化功能康复中的应用进展

张雨洁 刘静纯

脑梗死造成的神经功能损伤可引起病人运动、感觉、认知以及语言等方面的缺陷，以运动功能障碍最为常见[1]。许多未经康复治疗的脑梗死病人运动功能存在一定程度的自发康复，可能与受损脑组织的功能重组有关[2]。近年来，大量研究探索了脑梗死后运动功能自发康复以及干预措施后康复的神经机制，对于指导精准治疗、制定有效的个体化康复策略意义重大[3]。

临床常规MRI（T1WI、T2WI及扩散加权成像等）仅能显示梗死灶的位置及形态，而功能MRI（functional MRI,fMRI）能够分析不同脑区之间的相互作用，或从拓扑属性的角度表征大脑内部的连接模式，早期即可发现脑梗死病人脑功能的异常，有利于脑梗死病人早期功能康复预测以及指导个体化治疗方案的选择[4-5]。目前，fMRI已广泛用于研究脑梗死后功能连接（functional connectivity,FC）的变化，FC可反映脑区间神经生理活动的相关关系，不同脑区之间的FC则组成了脑功能网络连接[6]。FC的分析方法能够很好地观察脑网络的功能障碍和功能重组，为研究脑梗死后神经功能受损引起的脑功能改变以及恢复后功能重组的模式提供有价值的信息[7]。

1 脑梗死FC的研究方法

FC的分析方法能够反映不同脑区之间神经元活动的相关关系。其中，基于种子点的FC和图论的分析方法最为常用。

1.1 基于种子点的FC方法 该方法通过选择任意脑区作为种子点计算FC，可以分析病灶邻近区域甚至是远隔区域的FC变化。将变化显著的FC与特定临床评分进行相关分析，可探讨脑梗死FC变化与个体功能变化的关系，确定脑梗死后功能康复的生物学标志，进而指导个体化康复策略的制定。

1.2 图论 图论方法是将整个大脑构建为具有节点和边的复杂网络模型，利用基于具有稳定性和可重复性的全局属性和节点属性来表征大脑内部的连接模式，从多角度评估脑梗死后脑功能网络的变化[8-9]。通过图论的方法建立整个大脑网络或特定的功能网络（例如运动执行网络），可以了解脑梗死引起特定网络的病理生理变化[10]。研究[11]表明脑功能网络属性的改变与功能评分显著相关，提示网络属性值可能是脑梗死康复的预测指标，有助于评价干预措施对脑梗死病人功能改善的影响。

2 FC在分析脑梗死影响因素中的应用

FC能够分析脑梗死的影响因素，探讨这些影响因素有利于为个体化精准干预提供指导[12]。其中，脑梗死病灶位置和梗死时间是最为关键的2个影响因素。

2.1 病灶位置 病人脑梗死灶位置（如梗死层面、病灶侧别）不同，其脑功能网络连接也存在差异。Lee等[13]研究表明幕上脑梗死病人大脑半球间平衡的破坏较幕下脑梗死病人严重，但幕上脑梗死病人表现出功能网络连接效率的提高和标准化聚类系数的降低，表明整个脑网络发生了重组。Chen等[14]将梗死病人按照病灶侧别分组，比较梗死后急性期（3 d内）基底节梗死、脑桥梗死和健康对照组之间脑功能网络连接的差异，仅发现脑桥梗死病人脑功能网络连接的局部效率较健康对照组增加，表明脑桥梗死病人对网络的模块化信息处理能力更强。综上所述，不同脑梗死病灶位置可能导致功能网络连接出现不同的损伤和重组模式，因此需要个体化的功能康复策略。

2.2 梗死时间 脑梗死后不同时期的功能网络连接会发生动态变化。Wei等[15]研究将血流量存在显著差异的脑区作为种子点，通过分析FC发现，脑桥梗死病人FC在脑梗死后急性期逐渐降低，至脑梗死后3个月时达到最小，之后又逐渐增加。Wang等[16]基于图论的纵向研究发现，皮质下脑梗死病人在脑梗死后的1年内，运动执行网络中标准化聚类系数随时间而降低，且功能康复与标准化聚类系数的变化相关，表明脑梗死病人运动功能康复过程中，运动执行网络逐渐向随机化网络转变；同时，患侧运动皮质和健侧小脑的介数中心性以及与其他脑区的FC逐渐增加，表明这些脑区是网络中的关键节点。Lee等[17]研究发现脑梗死后3个月内，当选择一系列稀疏度阈值时，患侧半球的特征路径长度均随发病时间的增加而显著减小，而健侧半球的特征路径长度仅在较高阈值下随发病时间增加而减小，但变化差异无统计学意义，表明双侧大脑半球均可发生功能重组，且患侧半球更为明显。以上研究结果表明脑梗死后不同时期功能网络连接表现出不同的变化模式，因此关键时间节点进行干预，有利于病人的功能康复。

3 FC在脑梗死后功能康复评估及精准干预中的应用

人类大脑功能网络连接具有“小世界性”，这表明不同脑区之间存在跨区域性的信息整合，并能以最小的能耗优化不同脑区之间的信息处理效率[18]。脑梗死引起的脑损伤会影响脑功能网络连接的属性，导致病人运动障碍，而中枢神经系统能够进行代偿性的功能重组[19]。基于种子点的FC和图论方法能够评估脑梗死病人功能网络连接的损伤与重组，分析脑梗死自发功能康复和功能康复的干预研究，对个体化精准康复策略的制定具有重要意义。

3.1 功能康复评估 许多研究利用静息态fMRI数据，评估脑梗死病人某一时期脑网络属性的变化，探讨FC以及脑网络拓扑属性的变化是否与病人功能康复相关。

临床研究[20-[21]表明针灸治疗和低频重复经颅磁刺激能有效促进脑梗死后神经功能的康复。Li等[22]发现脑梗死病人经针灸结合常规西医治疗后，运动网络内FC接近于正常水平，神经功能缺损显著减少，且所有病人治疗前双侧初级运动区（M1）之间的FC与神经功能学评分的变化率显著相关，说明根据双侧M1之间FC的情况可以预测脑梗死病人康复治疗后的效果。Guo等[23]分析了低频和高频重复经颅磁刺激后脑梗死病人运动网络的功能重组，结果发现低频重复经颅磁刺激后FC的变化主要集中于健侧半球，而高频重复经颅磁刺激后患侧半球运动网络的FC显著增加，且患侧M1和健侧运动前区之间FC的增加与运动功能康复相关。因此，FC可以有效评估脑梗死后不同治疗方案的康复效果，有利于个体化康复治疗方案的制定。

3.2 个体化精准干预 脑梗死病灶位置和梗死时间是影响病人康复的2个关键因素，不同脑梗死病人的康复过程各不相同。Wang等[24]比较了不同梗死位置的病人脑功能网络连接，急性期（<7 d）脑桥梗死组的健侧丘脑腹前核和患侧中央后回之间的FC与健康对照组相比未见明显变化，但丘脑梗死组的健侧丘脑腹前核和患侧中央后回之间的FC较健康对照组降低。因此，对于急性期脑梗死，丘脑腹前核可能是丘脑梗死病人潜在的治疗靶点。Xu等[25]研究结果表明，脑梗死病人双侧初级感觉运动皮质之间的FC降低，2周后达到最低水平，3个月后恢复到接近正常水平，1年后达到正常水平；健侧初级感觉运动皮质与健侧大脑半球其他脑区间的FC在脑梗死后2周时下降，随后逐渐增加至接近或高于正常水平。脑梗死后FC的动态变化能够帮助临床评估脑梗死康复治疗的最佳干预时间。因此，病灶位置和梗死时间可以为累及运动通路不同梗死层面的皮质下脑梗死病人的个体化康复策略提供重要信息，未来可根据这些影响因素制定个体化的干预治疗策略。

利用生物标志物能够对脑梗死病人进行分层并实施个体化的治疗策略，有利于功能康复效果的最大化。以往研究发现脑梗死病人早期的脑FC异常，通常是基于群组的分析结果而不是针对个人，因此需要更多脑FC的个体化研究，为精准干预治疗策略的制定提供指导[26]。Liu等[27]基于高精度扩散谱成像构建了不同皮质起源的皮质脊髓束精细图谱，可以在个体水平上对每例皮质下脑梗死病人的皮质脊髓束纤维损伤进行定性和定量评估，并根据损害程度将脑梗死病人分层后进行脑功能网络连接分析。这种分层分析可能有助于预测不同康复策略所带来的临床益处。例如，如果皮质下脑梗死病人M1和辅助运动区下行纤维完全中断，那么针对病灶侧运动区的经颅磁刺激对病人运动功能康复几乎无益。在这种情况下，增强替代运动通路（例如皮质红核脊髓束）或建立新的运动纤维（例如轴突出芽）的康复策略可能是可行的候选方案[28-29]。如果只有M1下行纤维严重受损，采用经颅磁刺激的方法靶向增强患侧辅助运动区的功能有望获得临床效益[30]。因此，未来应寻找有助于脑梗死病人分层的潜在生物标志物，向个体化精准康复策略发展。

4 小结与展望

静息态fMRI作为一种无创性的影像检查技术，利用基于种子点的FC和图论可以有效评估脑梗死病人自发功能康复或干预过程中脑FC的变化。脑梗死病人的病灶位置、梗死时间的差异均会导致FC变化模式的不同。对脑梗死病人实施不同干预措施后，FC和功能网络连接属性的变化可能与功能康复相关，对制定个体化精准康复治疗方案十分重要。

个体化精准干预需要根据生物标志物对病人进行分层后来干预，因此生物标志物的选择至关重要。未来研究应将横向和纵向大样本数据相结合，综合考虑病灶位置、梗死时间和皮质脊髓束损伤程度等因素对脑FC的影响，探讨FC、网络属性这些因素能否作为生物标志物对脑梗死病人进行分层，进而对病人个体化功能康复策略的选择提供理论基础。