孙克伟教授辨治原发性胆汁性胆管炎经验

王石中，苏晓岚，涂雨落，彭 憬，孙克伟

（1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007）

原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis, PBC），又称原发性胆汁性肝硬化，是一种自身免疫性以慢性肝内胆汁淤积为特点的肝病。 本病以慢性胆汁淤积、血清碱性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）、γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyl transpeptidase, GGT）升高、血清抗线粒体抗体（anti-mitochondrial antibadies, AMAs）阳性为特征，组织病理学显示非化脓性破坏性胆管炎或“花管病变”和以淋巴细胞浸润为主的小叶间胆管破坏为主要病理特征[1-2]。PBC 发展隐匿，早期可无明显症状，或仅出现皮肤瘙痒，部分患者发现时已出现肝硬化。 PBC 主要表现淤胆等临床相关症状，包括乏力、纳差、黄疸、皮肤瘙痒、腹泻等[3]。 熊去氧胆酸是其一线治疗用药，部分患者可获得生化以及组织学上的改善，但乏力、瘙痒、纳差等症状难以解决[4]。

孙克伟系湖南中医药大学教授，博士研究生导师，一级主任医师，第七批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师，国家名老中医学术继承人，全国百名杰出青年中医，湖南省名中医，国家中医临床研究基地重点病种研究负责人和首席专家。 孙教授诊疗肝病数十载，临床经验丰富，在多年的诊疗中对PBC 的病因病机、治疗有独到见解，临床疗效佳，现报道如下。

1 病因病机分析

中医古籍中并无PBC 的病名记载，根据其不同的疾病阶段可归属于中医学的“风瘙痒”“泄泻”“黄疸”“积聚”“臌胀”等范畴。 《灵枢·五音五味》曰：“妇人之生，有余于气，不足于血。”本病多发于中老年女性患者[1]。 孙教授认为本病是基于患者肝血不足、情志抑郁导致气滞、血瘀、脾虚湿阻，进而形成多证兼夹的综合病症。 依据疾病特点及症状将本病病程分为肝郁期、黄疸期、肝肾虚损期3 期，认为“肝郁脾虚”是本病的关键病机，并贯穿本病始终。

肝郁期为疾病初起期，常以皮肤瘙痒起病，其特点为四肢为甚，时发时止。大都医家认为瘙痒常责之于血虚风燥、风热、血热[5]，孙教授则认为本病瘙痒为肝郁所致，因肝气郁结，气机不畅，营卫之气不能远达四末，故发瘙痒，以四肢为甚。 《灵枢·邪客》曰：“营气者，泌其津液，注之于脉，化以为血，以荣四末。”气机疏泄随情志而变，气机畅则瘙痒缓，临床中常见患者皮肤瘙痒时发时止。 《丹溪心法·郁症》言：“盖郁者，结聚而不得发越也，当升者不得升，当降者不得降，当变化不得变化也，此为传化失常。”肝郁犯脾，传化失常，肝郁期除感皮肤瘙痒外，常伴纳差、腹胀、泄泻等脾虚之症。

如未重视、及时控制本病，疾病会在肝郁期的基础上出现黄疸之症。孙教授主张依循“阳黄-阴阳黄-阴黄”[6]的辨证模式论治分析黄疸期。 《金匮要略·黄疸病脉证并治第十五》言：“然黄家所得，从湿得之。”有别于寻常阳黄多责之湿热，孙教授则认为本病阳黄当责之于瘀热。 肝郁不解，气血郁遏不通生瘀，久则化火生热，蕴蒸肝胆，精汁疏泄失常，溢于肌表，发为瘀热阳黄。 患者以肤色鲜黄如橘，瘙痒随热而重为主症，也可因瘀热伤阴而出现口干、咽干、目干、大便干结等症；若黄疸的持续时间过长，月余不消，则邪盛正衰，最终导致阳虚寒湿内生。 又或过用苦寒、寒凉药物，如苦寒之药久用，或病轻药重，则损脾败胃，脾阳渐衰，导致寒湿凝滞，转化为阴黄。如“用茵陈之药过剂，乃成阴黄。 ”（《丹溪心法·疸》）患者肤色多暗黄，以乏力、纳差、腹胀、泄泻为甚。 本病主要病机为肝郁脾虚，虚实夹杂，实为“瘀热”，虚为“脾虚”。 病情若处于阳黄向阴黄转化的一个特殊的病理阶段，其病机为瘀热兼脾虚，既具有阳黄与阴黄二者的病因病机和证候的多种特征，但又不能完全归之于阳黄或阴黄，故孙教授提出“阴阳黄”概念病情阶段，此阶段是阳黄向阴黄渐进的中间阶段，患者肤色介于鲜明与暗黄之间，以瘙痒重、纳食差、乏力、腹胀为主症。

久病及肾，疾病进入肝肾虚损期。《诸病源候论·虚劳积聚候》曰：“虚劳之人，阴阳伤损，血气凝涩，不能宣通经络，故积聚于内也。 ”气滞、血瘀、水湿等实邪蕴结，因虚致瘀，乃生积聚。 《金匮翼·痰饮统论》言：“气行即水行，气滞即水滞。”肝脾肾功能失调，水液停于腹中，发为臌胀。 《金匮要略·黄疸病脉证并治》云：“其腹胀如水状……腹满者难治。 ”黄疸继发的腹满臌胀，因积聚、水饮、瘀血兼夹难除，治疗难度大。 肝肾虚损期患者以面色黧黑、胁下积块、腹胀大如鼓为主症，且长期卧床，失去自主能力，生存质量差，情志愈发抑郁。

纵观本病，“肝郁脾虚”贯穿疾病始终，并为肝郁期主要病机。 黄疸期肝郁甚则发瘀热阳黄，脾虚甚则成寒湿阴黄，肝郁脾虚兼具则为阴阳黄。 久病及肾，肝脾肾三脏失调则成积聚、臌胀。

2 治法心得

2.1 肝郁期以疏肝理脾、调畅营卫为主

孙教授认为肝郁期治疗需以疏肝理脾、调解营卫为主。方用调和肝脾之四逆散、逍遥散为基础，配伍调畅营卫之品加减。 常用方药：柴胡、当归、白芍、薄荷、桂枝、黄芪、茯苓、白术、鸡内金。 其中当归、白芍养肝血、滋肝体；柴胡、桂枝、薄荷行肝气、助肝用。 薄荷辛凉，入肝经，行肝气，入肺经，黄元御之《玉楸药解》言薄荷“善泻皮毛……治瘾疹瘙痒”，李中梓在《雷公炮制药性解》中言其可“引诸药入营卫”。薄荷配合桂枝宣通肌表，领白芍、当归之润于肌表止痒，再配伍黄芪、白术、茯苓益气健脾，助行卫气。孙教授治疗本病善用鸡内金，《医学衷中参西录·鸡内金解》谓：“鸡内金与白术等分并用，为消化瘀积之药……无论脏腑何处有积，鸡内金皆能消之……加鸡内金于滋补药中，以化其经络之瘀滞而病始可愈。 ”鸡内金可助消食健脾，化积祛瘀，有既病防变之用。 针对瘙痒的治疗，《素问玄机原病式·五运主病》中曰：“微热则痒。 ”若郁生微热，瘙痒甚，可循《内经》之“火郁发之”，可加牡丹皮、栀子、连翘等清发郁热之药；若肝血不足，不荣则痒，则加生地黄、熟地黄、女贞子、墨旱莲助养肝血；若患者纳差、泄泻的脾虚之症为甚，加升麻、党参、茯苓、山药以引元气之升；若胁痛、胀满，加香附、郁金、川芎、厚朴增行气止痛之功；若心烦寐差，加石菖蒲、远志、酸枣仁、柏子仁以安神魂。

2.2 黄疸期首辨阴阳，注重脾胃功能

患者若以黄疸为主症进行就诊， 需先辨阴阳。若患者黄疸色鲜、瘙痒重，孙教授认为此类瘀热引起的阳黄患者需及时运用清热凉血、活血化瘀、利胆退黄的治法，使用经验方赤丹退黄汤加减。 常用方药：赤芍、丹参、茵陈、郁金、枳壳、大黄、豨莶草、葛根、天花粉。黄疸因瘀热而起，故方中重用君药赤芍、丹参，赤芍用量可增至80 g，清热凉血、活血化瘀，清解血分瘀热。 现代药理学研究表明，赤芍、丹参中的有效成分具有一定的增强肝脏代谢、保护肝细胞、降低炎症反应、抑制肝胶原纤维合成和沉积、促进胆汁排泄，起到保肝退黄、抗肝纤维化的作用[7-13]。郁金既可凉血活血，配茵陈、地耳草、白花蛇舌草又清热解毒，散瘀退疸为臣。佐以小通草、大黄、枳壳通利化瘀，于大小便中分消瘀热。 瘀热伤阴可出现口干、咽干、目干等症，佐凉润之葛根、天花粉养阴生津。诸药合用，血中瘀能化，热能清，黄疸消，瘙痒因热退而止。若出现发热，偏热胜者，加板蓝根、虎杖、半枝莲等清热解毒；齿衄、鼻衄，皮下现瘀斑等出血倾向者，加生地黄、牡丹皮、水牛角等凉血止血。

若患者发为阴阳黄，肤色介于鲜明与暗黄之间，出现瘙痒重、纳差、乏力、腹胀等症，孙教授常用经验方温阳解毒化瘀方治疗，主于温阳健脾、解毒化瘀，祛湿退黄。 常用方药：附片、赤芍、茵陈、白术、丹参、薏苡仁。 附片大辛大热，益火之源，以消阴翳，温补脾阳；赤芍味苦微寒，取清热解毒、活血化瘀之功效，二者寒热并用为君药。 茵陈利胆退黄，为治黄疸之要药；丹参活血化瘀，与茵陈共为臣药，再佐以白术、薏苡仁以燥湿健脾，如此脾阳得运、湿气得泄、瘀热得化。 其中温阳健脾、解毒化瘀法等已列为国家“十一五”“十二五”科技重大专项“慢性重型肝炎证候规律及中西医结合治疗方案研究”的治则之一[14]。临床中对PBC 黄疸期的患者也具有一定的疗效及指导意义。

若患者发为阴黄，肤色多暗黄，以乏力、纳差、腹胀、泄泻为甚，需温阳化湿退黄。 方用茵陈术附汤加减。整个疾病过程需在辨证论治基础上加附片、白术等温阳健脾类药物干预应对“脾虚”之机。

2.3 肝肾虚损期以滋补肝肾、活血利水、缓消瘀滞为主

孙教授针对具有积聚、臌胀等症的患者常运用滋补肝肾、活血利水、缓消瘀滞之法，方用鳖龙软肝汤合杞菊地黄汤加减。 鳖龙软肝汤系湖南中医药大学第一附属医院治疗肝纤维化、肝硬化的特色方剂，主要由桃仁、莪术、鳖甲、地龙、茯苓、柴胡、白芍、甘草组成。方中鳖甲色青入肝经，《本草衍句》中言鳖甲可“软肝血之积坚”，其既软坚散瘀，又滋肝肾之阴，是治疗本证之要药；地龙咸寒入肝经，活血通络，配合桃仁、莪术共奏破血祛瘀、消积散聚之功。 现代药理研究显示，鳖甲、莪术可通过抑制炎症反应、阻断转化生长因子信号转导途径、促进肝星状细胞凋亡、抗氧化损伤、抑制肝星状细胞的活化增殖、调控细胞外基质的产生和降解，发挥抗肝纤维化的作用[15-19]。白芍配合杞菊地黄丸中枸杞、熟地黄、山茱萸滋养肝肾之阴，防桃仁、莪术破血过甚；柴胡行气解郁；茯苓配合山药、泽泻益气健脾，与地龙共行活血利水之效；甘草调和诸药。 然滋补碍胃，虫类鳖甲血肉有情之品难化，可加鸡内金、陈皮健脾和胃；若患者腹中如囊裹水，可加大腹皮、猪苓增强利水消臌之效。 肝主筋，肾主骨，肝肾之精不能濡养筋骨，致周身筋骨经脉失荣而痛，可加杜仲、牛膝、菟丝子补肝肾、强筋骨。 盖救病非一日之功，孙教授认为本期用药时间需以“月”为单位，轻量久服，故中药可为丸为散，缓以为功。

3 验案举隅

患者苏某，女，53 岁，2021 年4 月22 日初诊。 诉反复ALT 升高2～3 年， 查肝功能：TBIL 29.1 μmol/L；D-BIL 17.2 μmol/L；ALT 79.2 IU/L；AST 104.4 IU/L；GGT 133 U/L；ALP 144U/L；抗AMA2（+）；肝活检结果：中度界板炎症；有肉芽肿形成；考虑原发性胆汁性胆管炎（纤维化肝3 级/炎症3 级）。 刻下症：乏力、纳差、皮肤瘙痒，多在四肢，位置不定，长期寐差易醒，舌质淡苔薄，舌下脉络稍迂曲，脉细弦。 体格检查：面色白光白，巩膜无黄染，未见肝掌、蜘蛛痣，肝、脾肋下未触及，腹软，无压痛反跳痛，无移动性浊音。仔细询问病情，患者近年因琐事郁郁寡欢，身心俱疲。西医诊断：原发性胆汁性胆管炎（纤维化肝3 级/炎症3 级）；中医诊断：积聚，肝郁脾虚证（肝郁期）。治法：疏肝理脾、调畅营卫。处方：逍遥散加减，药用：醋柴胡10 g，白芍15 g，当归15 g，茯苓15 g，白术15 g，薄荷10 g，桂枝10 g，甘草5 g，黄芪15 g，石菖蒲15 g，远志10 g，鸡内金10 g。 水煎服，日1 服，早、晚餐后30 min 温服，共15 服，嘱长期配合熊去氧胆酸口服，200 mg/次，每日3 次；鳖龙软肝片口服，6片/次，每日3 次。

二诊（2021 年5 月10 日）：患者诉皮肤仍瘙痒、溲黄、乏力，纳差症减、睡眠质量尚可，大便正常，舌红苔薄黄，舌下脉络稍迂曲，脉弦。 方用“一诊方”去黄芪、桂枝，薄荷用量增至15 g，牡丹皮10 g，栀子10 g。续服10 服。继续配合口服熊去氧胆酸、鳖龙软肝片，服法同前。

三诊（2021 年5 月24 日）：复查肝功能 TBIL 23.6 μmol/L；D-BIL 9 μmol/L；ALT 44.8 IU/L；AST 64.4 IU/L；GGT 43 U/L；ALP 114 U/L。 诸症均减，舌红苔薄，舌下脉络稍迂曲，脉弦。 再予“二诊方”去牡丹皮、栀子，加黄芪10 g，续服15 服巩固治疗效果。继续配合口服熊去氧胆酸、鳖龙软肝片，服法同前。患者随访至今，诸症均消，肝功能稳定在正常范围内，肝脏硬度检查10.7～14.4 kPa 之间，病情稳定。

按：患者因七情内伤，情志不遂而起病，初诊时以乏力、纳差、瘙痒、寐差为主症，结合舌脉可辨证为肝郁脾虚证，病情处于肝郁期，结合西医肝活检情况，可辨病为积聚。 情志不遂，肝郁气滞，肝魂动扰，则寐差易醒；脾气虚弱发为纳差、乏力等症；营卫不畅发为瘙痒。方药采用逍遥散加桂枝、黄芪，行疏肝理脾、调畅营卫之效，再配伍石菖蒲、远志安神定志。二诊时患者脾虚已缓、肝魂稍定，但存微热瘙痒，增薄荷用药量宣发微热，牡丹皮、栀子清热泻火。 三诊时患者诸症均减，祛寒凉之牡丹皮、栀子，加黄芪固护脾胃。本案辨治过程，抓住肝郁期患者肝郁脾虚的主要病机，配伍调畅营卫之法，时刻抓住患者病情的寒热变化，灵活加减，病情稳定后注重固护脾胃。 肝活检提示患者存在积聚，长期服用鳖龙软肝片，取缓消瘀滞之功，如此病情稳定，诸症俱消。

4 小结

中医药与熊去氧胆酸合用是目前临床上治疗PBC 的常用方法，但也存在对熊去氧胆酸生化应答不佳的患者，尤其是已经出现肝硬化及肝硬化失代偿者亟须安全、有效的治疗方法。 孙教授在临床上采取中西医结合诊治本病，将其分3 期辨证，强调“肝郁脾虚”基本病机对于本病发生、发展的重要性。治疗上肝郁期主于疏肝理脾、调畅营卫；黄疸期分阳黄、阴黄、阴阳黄而灵活运用清热凉血、解毒化瘀、温阳健脾、祛湿退黄等治法；肝肾虚损期主于滋补肝肾、活血利水、缓消瘀滞。 在疾病各个阶段贯彻既病防变的思想，利用中医药的全局观优势来认识治疗本病，并利用中医药能在多方面、多靶点和多层面对于本病产生积极影响[20]，基于临床疗效探索系统、有效的中西医结合的治疗方案，以解患者之苦。