诊断试验中纳入、排除标准的报告质量评价

谭朵廷，梁 昊，余怡嫔，谈宇权，方 格，钟俐芹，胡志希*

（1.湖南中医药大学中医学院，湖南 长沙 410208；2.湖南中医药大学中医诊断研究所，湖南 长沙 410208；3.湖南中医药大学中西医结合学院，湖南 长沙 410208）

制定纳入、排除标准（以下简称纳排标准）是临床试验中至关重要的一步。 合理的纳排标准是保证试验顺利开展的前提，PAWLIK 在《临床试验》[1]中提到：纳入标准是所有研究对象必须满足的条件，根据临床试验的目的确定， 排除标准是符合纳入标准基础上的其他不满足试验要求的特殊情况。 诊断试验往往基于横断面和病例对照设计[2-3]，同时也应是真实世界的研究[4-5]，其纳入的对象应包括目标疾病中的各种临床类型，也应包括需鉴别的疑似病例[6]，若纳排标准有偏差，将会高估或低估试验的效能[7-8]。

目前， 诊断试验的纳排标准无书写规范提供参考，导致临床研究中纳排标准的写法与内容各不相同[9]，有些甚至缺乏纳排标准[10]，影响诊断试验的质量和进行二次研究[11-12]。本研究检索近5 年北京大学图书馆“中文核心期刊”（以下简称北大核心期刊）中的诊断试验，提取其中的纳排标准，分析书写现状和存在的问题，并查阅诊断试验报告规范和质量评价工具，为规范书写纳排标准提供思路与借鉴。

1 资料与方法

1.1 期刊遴选

北大核心期刊目录下临床医学类期刊，剔除康复、护理、影像类期刊后，纳入《中华检验医学杂志》《中华危重病急救医学》《中华临床医师杂志（电子版）》《中国循证医学杂志》《中华急诊医学杂志》《中国组织工程研究》《中国疼痛医学杂志》和《中国感染与化疗杂志》8 本期刊。

1.2 文献检索

计算机检索中国知网（CNKI）数据库，检索范围为2017 年1 月1 日至2022 年6 月7 日北大核心期刊中临床医学目录下期刊，提取期刊中发表的诊断试验。 检索公式为：TKA=(诊断)AND JN=(中华检验医学杂志、中华危重病急救医学、中华临床医师杂志、中国循证医学杂志、中华急诊医学杂志、中国组织工程研究、中国疼痛医学杂志、中国感染与化疗杂志)。

1.3 纳入标准

（1）诊断试验；（2）发表时间为2017 年1 月1 日至2022 年6 月7 日。

1.4 排除标准

（1）仅有摘要；（2）重复发表的研究。

1.5 资料提取

逐篇阅读文献，筛选出诊断试验。 建立“诊断试验纳排标准信息表”，提取以下内容：篇名、年份、纳排标准内容及书写位置、研究设计类型，并将信息录入Excel 表中。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索相关文献2086 篇。 阅读文题和摘要后，筛除不符合条件的1674 篇，下载文献并阅读全文，筛除非诊断试验186 篇，最终纳入226 篇诊断性试验。 其中《中华检验医学杂志》81 篇、《中华急诊医学杂志》50 篇、《中华危重病急救医学》35 篇、《中华临床医师杂志（电子版）》31 篇、《中国感染与化疗杂志》14 篇、《中国组织工程研究》10 篇、《中国循证医学杂志》3 篇和《中国疼痛医学杂志》2 篇。2017年39 篇，2018 年27 篇，2019 年54 篇，2020 年49 篇，2021 年47 篇，2022 年10 篇。 文 献 检 索 流 程见图1。

图1 文献检索流程与结果

纳入的8 本期刊中，《中华检验医学杂志》近5年诊断试验的发文量最多，共计81 篇，其次是《中华急诊医学杂志》和《中华危重病急救医学》，分别是50 篇和35 篇。 《中华危重病急救医学》的纳排标准书写质量最高，35 篇诊断试验中共28 篇研究包含了完整的纳入标准和排除标准，部分研究还写明剔除标准，总体完整率高达80.0%，其次是《中华急诊医学杂志》和《中国组织工程研究》，分别达到了72.0%和70.0%。 见表1。

表1 不同期刊诊断试验发文量以及纳排标准的完整率

近5 年，诊断试验的发文量呈上升趋势，以2019年发文量最多，共54 篇，其次为2020 年和2021 年。诊断试验中纳排标准的书写完整率有所提升，2018年的完整率为40.7%，2019 年提升至44.0%，2021年纳排标准的书写质量最佳，完整率达到63.8%，详见表2。 整体上，诊断试验中纳排标准的书写质量正在逐步提升。

表2 近5 年诊断试验发文数量以及纳排标准完整率

2.2 纳排标准的数量

226 篇诊断试验中，112 篇含有完整的纳排标准；74 篇既无纳入标准，也无排除标准；23 篇研究仅有排除标准，缺少纳入标准；17 篇仅有纳入标准，缺少排除标准。 详见图2。

图2 含有/缺少纳入标准和排除标准的篇数

根据RUTJES 等[2]的研究，诊断试验有四类研究设计，分别为A 型单门设计、B 型单门设计、C 型双门设计（健康人群对照）和D 型双门设计（其他疾病对照），如图3 所示。前两类设计使用统一的纳排标准纳入对象，后两类设计亦称为“病例对照设计”[13]，通过双重的纳排标准，分别纳入疾病组和对照组进入研究。

图3 诊断试验中的四种研究设计注：A. A 型单门设计，B.B 型单门设计，C.C 型双门设计（健康人对照），D.D 型双门设计（其他疾病对照）。

本文纳入的研究中，A 型设计22 篇、B 型76篇、C 型34 篇、D 型89 篇。 共123 篇研究为双门设计，此类研究将试验人群分为对照组和疾病组，其中107 篇的对照组缺少纳排标准。

2.3 纳排标准的书写位置

所有的纳排标准都置于研究的第一部分。 这一部分内容中，除了纳排标准之外，还包含研究对象的一般资料，如疾病类型和病情严重程度等。其中120篇研究将纳排标准置于一般资料之前，32 篇放置在一般资料之后。

2.4 纳排标准的书写内容

共提取130 份纳入标准和134 份排除标准。 其中，115 篇研究的纳入标准包含诊断信息，如症状、体征和诊断标准；54 篇设定了纳入对象的人口学特征，如性别、年龄；18 篇要求临床资料完整；11 篇要求含有知情同意书。

102 篇研究的排除标准剔除了合并其他疾病的患者，如恶性肿瘤、血液疾病等；57 篇排除重要脏器功能异常的人群，如心、肝、肾衰竭；37 篇排除服用某类药物的患者；27 篇排除临床资料不齐全的研究对象；26 篇排除妊娠或哺乳期女性。同时，有部分研究将纳入标准的反面写入排除标准，这种重复书写的情况出现在28 篇研究中。 详见表3。

表3 纳入标准和排除标准的书写内容

3 讨论

3.1 纳排标准的内涵及关系

纳入标准是纳入对象必须满足的条件，一般较宽泛，内容简明扼要，通常包括诊断信息和人口学特征，排除标准是用来剔除满足纳入标准但不适合进入研究的个体[14-15]。 因此，排除标准并非纳入标准的对立面，两者不是“互补”关系[16]，而应以纳入标准为主，确定研究主体，以排除标准为辅，排除研究主体中会干扰结果的个体，两者关系如图4 所示。

图4 纳入标准与排除标准的关系

不恰当的纳排标准将影响研究的进展和结论的可靠性。 过于严格的纳排标准，会降低研究的可行性，限制结论的外延性；过于宽泛的纳排标准，研究对象的异质性过高，会影响研究结论的可靠性[14]。因此，纳排标准应兼顾外延性和可靠性。

3.2 纳排标准的主要问题

本研究结果显示，目前北大核心期刊所刊载的诊断试验中纳排标准存在3 点不足：（1）内容欠完整；（2）位置不统一；（3）纳排标准内容重复。

3.2.1 内容欠完整 纳入226 篇诊断试验中，74 篇研究既无纳入标准也无排除标准，97 篇无纳入标准，91 篇无排除标准，缺乏纳排标准将无法客观地评估结论的有效性[17]。 115 篇纳排标准中无知情同意书，一部分随意放在文中的其他位置，知情同意书的书写位置决定了何时签署它[18]，因此，应作为入选条件之一置于纳入或排除标准中；15 篇缺乏诊断信息，无法得知纳入对象的疾病情况、症状和体征；123篇研究采用病例对照设计，大多数研究默认写明“诊断标准”可替代“纳入标准”，实际上，病例对照设计也应有明确的纳排标准[2]，“诊断标准”如果作为纳入对象的标准之一，应置于纳入标准中。

3.2.2 位置不统一 根据诊断准确性研究报告标准(standards for reporting of diagnostic accuracy studies, STARD)报告规范[19]，纳排标准是在研究开始之前确定的，一般资料是最终纳入对象的信息。 因此，纳排标准应写在前，一般资料写在后。 本研究发现，目前诊断试验中纳排标准的书写位置不统一，或在一般资料前，或在一般资料后，或包含于一般资料之中，不便于读者寻找纳排信息。

3.2.3 纳排标准内容重复 纳排标准不是“互补关系”。 在关于D-二聚体诊断髋关节置换后慢性假体周围感染的诊断试验中[20]，纳入标准为D-二聚体、降钙素原和白细胞总数等指标齐全者，而排除标准是D-二聚体、降钙素原、白细胞总数等指标不齐全者，此为典型的“互补”条件。 这种将纳入标准的反面写入排除标准是无意义的重复，在112 篇同时含有纳排标准的研究中，28 篇含有此类“错误的重复”，是由于对纳排标准定义不明确而造成的。

3.3 诊断试验相关规范中关于纳排标准的内容

在每年发表的诊断试验中，仅有约20%的研究报告遵循了STARD[21]，其中有相当一部分研究缺少纳排标准。 这将无法对研究存在的偏倚和适用范围进行判断，也无法准确评价诊断试验的有效性。 为了规范纳排标准的书写，本文查阅STARD 报告规范[22]、诊断准确性研究的质量评价工具(quality assessment of diagnostic accuracy studies, QUADAS）-2，诊断试验质量评价工具[23]以及国家药监局发布的相关规定[24]，提取与纳排标准相关内容，总结如下：

3.3.1 STARD 报告规范 （1）描述研究对象的入选条件；（2）描述潜在研究对象的特征，如症状、体征、病理资料等；（3）描述潜在研究对象纳入的时间和地点；（4）描述研究对象的纳入方式：连续纳入或随机纳入。

3.3.2 QUADAS-2 质量评价工具 （1）是否描述病例的选择和纳入病例的情况？ （2）是否连续或随机地纳入病例？（3）是否避免了病例对照设计？（4）是否避免了不合理的排除？

3.3.3 《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》 “受试人群应能够代表目标人群的特征，包括人口学特征（性别、年龄）、症状、体征、合并症以及疾病的阶段、部位和严重程度等；同时受试者应排除不适合该临床试验的生理或病理特征，并根据以上要求合理设计受试者的纳入和排除标准。 ”

综合以上内容，诊断试验中“纳入研究对象”应注意以下问题：（1）完整并具代表性的纳排标准；（2）尽量避免病例对照设计和不合理的排除；（3）详述纳入研究对象的时间和地点；（4）随机或连续地纳入研究对象。

3.4 诊断试验中纳排标准的书写建议

根据以上内容，诊断试验的纳排标准可从以下3 点进行规范：

3.4.1 内容需完整 完整的纳排标准应同时包含纳入标准和排除标准，且诊断标准不能代替纳排标准。纳入标准的内容包括：诊断信息、人口学特征和知情同意书等。 排除标准的内容可包括：合并其他疾病、重要脏器功能异常、妊娠/哺乳等，具体的内容应围绕研究目标来确定。

3.4.2 标准要统一 在诊断试验中，对照组和疾病组通过统一的纳排标准、 连续募集研究对象的设计属于“单门设计”[7]，这是最为理想的研究设计，即图3 所示的A 型单门设计。 但目前很多研究尤其是回顾性研究，多预先设定好其他疾病与目标疾病进行鉴别，并招募一定数量的个体作为对照组，这属于“双门设计”。 尽管这类设计易于开展，成本较低，适合于诊断试验初期，但应尽量避免仅有健康人群作为对照[25]，且实验组和对照组都应具有相应的纳排标准[2]。

3.4.3 定义需明确 应明确纳入标准和排除标准的定义。纳入标准是研究对象入组的基本条件，排除标准是满足纳入标准但不适宜参与试验的特殊人群，两者不是正反面的关系。 其次，在表达方式上，应尽量使用肯定句来表达，尤其在排除标准中，双重否定容易造成混淆。

除此之外，在书写纳排标准之前，应先阐述对象来源，包括纳入对象的时间、地点和方式（连续或随机）。 并于纳排标准之后写明研究对象的一般资料。本研究初步拟定了纳排标准的书写范式。详见表4。应依次书写对象来源、纳排标准和一般资料，其具体内容应结合临床实际和研究目的确定。

表4 诊断试验中纳排标准的书写范式

在诊断试验中，不同患病率、不同的患者构成、不同的对照组会直接影响对诊断试验结果的评价[26-27]。因此，使用规范的纳排标准，一定程度上能降低因不合理的纳入对象造成的偏倚；另一方面，规范的纳排标准能便于读者判断结论的可信度和适用范围，更好地应用于临床实践，提升诊断试验的质量。