论时辰给药在肿瘤中医治疗中的意义

胡玉星，周庆鸿，陈 江，谢 琼，张 振，田雪飞*

（1.湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007；2.北京中医药大学深圳医院，广东 深圳 518172；3.湖南省中医药研究院，湖南 长沙 410006；4.湖南中医药大学中西医结合学院，湖南 长沙 410208）

癌症是全球人类死亡的主要原因[1]。 时钟基因可调节肿瘤等多种疾病，这使得时辰给药逐步进入了肿瘤研究者的视野，但多局限为化疗药物的时辰给药[2-3]，鲜有中医药相关的肿瘤时辰给药研究。“天人相应”是重要的中医学理论，溯洄千年，中医药早已认识到人体具有生物节律，如《素问·生气通天论》言：“阳气者，一日而主外，平旦人气生，日中而阳气隆，日西而阳气已虚”。 阳气是肿瘤的中医临床治疗中最应受重视的生命活动基本物质[4]。 人体的阳气变化有时辰规律， 肿瘤的增殖生长受时钟基因调控，二者不谋而合。 本文将探讨时辰给药在肿瘤中医治疗中的意义，提出平旦、日中、日西3 个时间段内肿瘤治疗的理法方药，以期为肿瘤治疗的时辰给药提供思路。

1 平旦扶阳气，益肾填精

1.1 益肾填精，扶助阳气之理

“平旦人气生”，平旦指黎明之时（寅时，3:00 至5:00），是人气生发之始，是阳气渐盛之时。《素问·阴阳应象大论》曰：“阳化气，阴成形。 ”《灵枢·百病始生》曰：“积之始生，得寒乃生”。诸多医家认为，阳虚是肿瘤形成的根本原因，在肿瘤的发生、发展、转移过程中常占主导地位[4]，可采用扶阳之法治疗肿瘤[5-6]。 阳气根植于命门，由先天肾精所化，受后天脾胃所养，扶助阳气可从此二者入手。但肿瘤区别于其他疾病，普通疾病积寒未深，平旦以姜桂温助脾阳即可；但肿瘤邪伏三阴，毒根难拔，阳气亏虚，阴精损耗明显，平旦须以温阳填精为主，顾护脾胃为辅，方可达扶阳之功[6-7]。 因此，肿瘤的治疗需益肾填精，扶助阳气。

1.2 平旦施治之因

平旦之治，当益肾填精以扶阳气。轻可扶助人体阳气以抗癌，重可回阳救逆，挽救性命。 研究发现，正常细胞在4:00（寅时）繁衍最快[8]，此与“平旦人气生”相合。 但癌细胞在10:00（巳时）生长速度最快[8-9]，研究也证明巳时是肿瘤患者死亡人数最多的时辰之一[10-12]。 现代医学常根据癌细胞的生长节律，选择在肿瘤生长高峰时进行化疗，以“攻邪实”之法控制癌细胞生长。“未病先防，既病防变”是中医药治疗的重要理念与优势， 区别于西医的邪盛之时攻邪， 中医药更倾向于在邪盛之前扶助阳气以 “御邪”。 于平旦之时给药，既顺应了“人气生”的天人规律，促进人体正常细胞生长，亦可为巳时的肿瘤生长提前筑起“阳气长城”。对于普通肿瘤患者而言，夜间阴盛阳衰，邪正交争激烈，人体衰惫，阳气耗损，使得平旦阳气无力升发，故见白日疲乏困倦，酣睡良多；平旦人气无以生长，正常细胞难以繁衍，肿瘤细胞持续消耗，则形体羸弱，日渐消瘦。 对于危重肿瘤患者而言， 患者经过了夜间激烈的正邪抗争而存活至黎明，《素问·金匮真言论》言:“平旦至日中，天之阳，阳中之阳也……鸡鸣至平旦，天之阴，阴中之阳也。”此时由“天之阴”转为“天之阳”，阳气极度虚弱，当立即借助平旦人气生长的天人规律，温命门之火以回阳救逆，益肾填精以助阳气生长，防止巳时肿瘤快速增殖，患者死亡。

1.3 平旦方药

遣方用药上，根据肿瘤患者阴阳亏损的程度可分为4 种：（1）病势尚缓，阳气不足者，可予肾气丸（《金匮要略》）、附子理中丸、附子汤、真武汤、四神丸、阳和汤等温补肝肾，益火之源。 （2）病势尚缓，阴精亏损者，可予六味地黄丸、龟鹿二仙胶、大补阴丸等填精固元，壮水之主。 （3）病情危重，阳气欲脱者，可予四逆汤、白通汤、参附汤、回阳救急汤、参附龙牡汤等桂附辛热之剂温阳固脱，亦可配合艾灸关元[13]、气海[13]、涌泉[14]、神阙[14]等穴位以回阳固脱，如《扁鹊心书·住世之法》言：“真气虚则人病，真气脱则人死，保命之法，灼艾第一，丹药第二，附子第三”，“若四肢厥冷，六脉微细者，其阳欲脱也，急灸关元三百壮”。若艾灸等温阳之法可及早干预，防微杜渐，则性命无忧，正如《扁鹊心书》所言：“若灸迟真气已脱，虽灸亦无用矣。若能早灸，自然阳气不绝，性命坚牢”。（4）病情危重，阴精将绝者，可予炙甘草汤、参麦汤等养血生津，益气固脱。此外，肿瘤患者脾胃运化能力较弱，平旦之时予益肾填精之品恐滋腻碍胃，阻扼阳气生长，可予丸剂、膏方等少量进服，配合神曲、麦芽、山楂等消食助运。 但病情危重之时，需投之以汤药。

2 日中蓄气血，补益脾胃

2.1 补益脾胃，蓄积气血之理

“日中阳气隆”，日中指正午之时（午时，11:00 至13:00），是一天中阳气最旺盛之时。《脾胃论·脾胃胜衰论》言：“脾胃虚弱，阳气不能生长，是春夏之令不行，五脏之气不生。 ”阳气的旺盛来源于脾胃生化所蓄积的气血。 卯时至巳时（5:00 至11:00）是手阳明大肠经、足阳明胃经、足太阴脾经三条经络循行之时，若脾胃康健，六腑通畅，才能气血生化，带来午时阳气的隆盛。 而肿瘤患者却以气虚、阳虚体质居多[15]，临床多见“形体消瘦，食少纳差，疲乏少气”等脾胃气虚之象，放疗、化疗后纳差恶食，恶心呕吐等胃失和降之象更加明显，常伴有“寤少寐多，白日酣睡，形寒畏冷，脉微弱/微细”等阳虚之状。肿瘤患者大多经历放疗、化疗、靶向治疗等“攻伐之术”，肾精受损则骨髓抑制，脾胃受损则纳差呕吐，致使气血生化无源，阳气不能生长，肿瘤增殖转移[4]。 因此，肿瘤的治疗在益肾填精的同时，亦需重视补益脾胃，蓄积气血。

2.2 日中施治之因

日中之治，当补益脾胃以蓄气血。 既可借天地阳气鼓邪外出，又可防止日西阳衰，正不胜邪。 肿瘤属于伏邪类疾病，太阴脾虚可导致正邪难争，正气难以鼓邪外出[7]。 日中天地人阳气最旺盛，在卯、辰、巳时脾胃气血生化的基础上，日中加之药石之力助推，促进肿瘤邪气外出，人体安宁。 但若气血不足，午后天地阳气渐衰时，可能正不胜邪，伏邪自发而出现癌性发热[16]，此类发热多于午后或傍晚开始，凌晨自退，治之以甘温补中法[17]或升阳散火法[18]方可获效。切勿以外感治之，过用非甾体类抗炎药大汗损伤胃气、津液，甚者使用抗生素等寒凉之品伤及胃气，致使正气受损，邪气益甚。 此外，申酉时（15:00 至19:00）也是肿瘤患者死亡的高峰期[10，19]，日中补益脾胃、蓄积气血可为日西、夜间将面临的邪气攻势筑起“气血壁垒”。 《灵枢·顺气一日分为四时》曰：“夫百病者，多以旦慧、昼安、夕加、夜甚。 ”《素问·金匮真言论》曰：“日中至黄昏，天之阳，阳中之阴也；合夜至鸡鸣，天之阴，阴中之阴也。 ”由“天之阳”转“天之阴”的黄昏、合夜即日落之时（申酉时），可出现肿瘤病情加重。 因此，日中宜蓄积气血以生阳气，防止日西阳气渐衰，正不胜邪，患者死亡。

2.3 日中方药

遣方用药上，根据补脾胃、畅六腑之法可分为两种：（1）补脾胃。肿瘤患者常见脾胃气虚之象，可予薯蓣丸、小建中汤、理中汤、人参养荣汤、补中益气汤等直补本脏，以生气血。 脾虚失运易生湿浊，常纳差不欲食，可予香砂六君子汤、参苓白术散，或佐以砂仁、豆蔻类（寒轻则用豆蔻，寒重则用肉豆蔻）、高良姜等芳香化湿开胃。还可配合穴位贴敷神阙、中脘、足三里等以温助脾阳。 （2）畅六腑。 肿瘤患者年老体衰，大便干结难解多见，加之服用阿片类止痛药物，或服用卡培他滨等化疗药物，可出现顽固性便秘，使得六腑淤塞，气血难以生化。 畅六腑，除淤滞可达行气血、补脾胃之功。《素问·五脏别论》云：“六腑者，传化物而不藏，故实而不能满。 ”《儒门事亲·凡在下者皆可下式十六》言：“陈去而肠胃洁，瘕尽而荣卫昌。不补之中，有真补者存焉。 ”国医大师熊继柏也提出“通腑治脏”的辨治方法[20]。 故在补益脾胃之时需加入畅六腑之品，热秘予麻子仁丸；冷秘予大黄附子汤；气秘予四磨汤；气虚秘予补中益气汤；阴虚秘、血虚秘可于补脾胃剂中加大剂量当归、生地黄、白芍等；阳虚秘予济川煎，或于补脾胃剂中加入大量肉苁蓉。 补脾胃、畅六腑之品，可以汤剂为主。

3 日西攻邪实，温阳解毒

3.1 温阳解毒，攻逐邪实之理

“日西阳气已虚”，日西指夕阳西下之时（酉时，17:00 至19:00），是阳气衰弱之时。 “脾胃亏虚，阳气不足”是肿瘤常见的整体特点，而“邪实毒结，内有伏阳”也是肿瘤的局部特点[4，18]。 《仁斋直指方论·癌》言：“癌者，上高下深，岩石之状……毒根深藏。”国医大师周仲瑛提出“癌毒”是肿瘤特有的病机，解毒是肿瘤的常用治法[21]。 《金匮要略心典·痰饮咳嗽病脉证治第十二》言：“痞坚之处，必有伏阳。”《说文解字》释“痞，痛也”“坚，刚也”。 恶性肿瘤质地坚硬，伴有癌痛，“痞坚之处”即瘤体之处，也是“邪实”所在。“伏阳”是肿瘤局部病灶的阳性状态，类似于肿瘤微环境[4]。许多癌症起源于局部感染与慢性炎症，炎症细胞主导的肿瘤微环境是肿瘤增殖转移过程中的重要参与者[22-23]，炎症常表现为红肿热痛等阳热之象。 因此，肿瘤的治疗常用清热解毒之法[24]，许多清热解毒药被证实具有肿瘤治疗作用[25]。 吴雄志[26]也认为肿瘤是一个全身性疾病的局部表现，全身代谢水平低下类似“虚劳病”，但肿瘤局部高代谢如“一团火”。 因此，肿瘤的治疗在顾护全身阳气、气血的同时，也需要攻逐局部邪实，清热解毒。

3.2 日西施治之因

日西之治，当温阳解毒以攻邪实。 一则抑制肿瘤夜间转移，二则顾护阳气防止正伤。肿瘤的治疗需要中西医结合，二者相通，互相启发。最新研究发现，睡眠期间脱落的循环肿瘤细胞会分裂得更快，具有更高的肿瘤转移倾向，熟睡期间血液中循环的肿瘤细胞高达78.3%[27]。 在夜间肿瘤增殖转移的高峰期间进行化疗，可增强抗肿瘤效果。如奥沙利铂（16:00）+甲酰四氢叶酸+5-氟尿嘧啶（22:00 至10:00）时辰给药时，能够明显提高有效率，减轻不良反应[28]。 顺铂在16:00 至20:00 用药效果最佳，耐受性更好，药物毒性更低[29]。《灵枢·顺气一日分为四时》言：“夕则人气始衰，邪气始生，故加。”中医学认为，夜间人气衰，邪气奋起，许多疾病常于傍晚及夜间加重，肿瘤亦然。可于日西、夜间邪气渐盛时，以攻邪实之法治之，类似于夜间进行化疗。 若于白昼攻邪实，可予清热解毒之法，但夜间天地人阳气皆衰，邪气正盛，肿瘤患者阳气本虚，过用清热解毒之品恐损伤阳气，助长邪实。 须于清热解毒之品中加入温阳之品，使得处方整体偏温，守护全身阳气的同时，对局部邪实清热解毒，以抑制夜间肿瘤增殖转移。 值得注意的是，在温阳解毒法攻邪实的中医理论指导下，热性的化疗药物在夜间化疗时是否更具疗效优势，有待进一步研究。 因此，日西时宜攻邪实以抑制肿瘤的夜间生长，且以温阳解毒为主，切勿自损阳气。

3.3 日西方药

遣方用药上，根据内、外治法可分为两种：（1）内服法。 肿瘤患者脾失健运，不耐攻伐，可选择丸剂等缓攻之法，于21:00 服用，待丸剂吸收之时临近肿瘤生长高峰。 肿瘤的治疗不仅需要消“岩石”，还需要拔“毒根”。 兼具攻坚破积、活血化瘀、攻毒拔毒之功的虫类药备受医家青睐。可辨证论治处方，并加用西黄丸、小金丹、大黄虫虫丸、鳖甲煎丸等含有虫类药物的丸剂。 （2）外治法。 若脾胃虚弱，攻伐之汤丸难进，亦可于夜间中药外敷，直击病所以抗癌。 如骨转移癌痛常于夜间痛甚[30]，临床常予中药外敷止痛，效如桴鼓，外敷方中川乌、肉桂、细辛温阳止痛[31]，骨碎补益肾壮骨，龙葵、重楼清热解毒，全蝎化瘀通络解毒，伍以石膏清热泻火，乳香、没药、红花活血止痛。共奏温阳壮骨，活血解毒之功。

4 结语

时辰给药是一种极具潜力的给药方式，深受现代医学的重视[32]。中医学尊崇“天人相应”，对自然与人体的生物节律已有千年的理论积淀与实践应用，但在肿瘤治疗领域，中医药的时辰给药仍待深入挖掘与系统总结。癌症相关时钟基因的发现，肿瘤昼夜节律的探索，为中医药时辰给药提供了丰富的理论支持与更加广泛的应用前景。 探讨时辰给药在肿瘤中医治疗中的意义，提出平旦、日中、日西3 个时间段内肿瘤治疗的理法方药，将天地人的阳气生长规律以及肿瘤的增殖转移规律相结合，以期让传统的中医理论与现代生命科学融合、创新。