自身免疫性甲状腺疾病相关性肾病研究进展

李莲 综述 蒲涛，于泓 审校

遵义医科大学附属医院肾脏病科，贵州 遵义 563000

自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)是由于甲状腺自身抗原暴露、免疫耐受紊乱导致产生针对甲状腺组织的自身抗体，而引起甲状腺功能紊乱的器官特异性自身免疫性疾病，主要包括Graves病及自身免疫性甲状腺炎，后者主要包括桥本甲状腺炎(hashimoto thyroiditis，HT)、萎缩性甲状腺炎(atrophic thyroiditis，AH)、甲状腺功能正常的甲状腺炎、无痛性甲状腺炎等。其中Graves病和桥本甲状腺炎在临床上最为常见，两者的临床特征分别表现为甲亢(甲状腺分泌过多的机能亢进)和甲减(甲状腺激素分泌减少的机能减退)。当AITD患者合并蛋白尿时称为AITD相关性肾病，据AITD的分类不同，可分为Graves相关性肾病、HT相关性肾病等。AITD相关性肾病在临床上主要表现为肾炎综合征或肾病综合征。其病理变化多样，目前报道以模性肾病最多见。但迄今为止AITD相关性肾病的发病机制不清楚，但大多数学者认为可能与甲状腺自身抗原及相关抗体形成免疫复合物在肾小球沉积有关。本文就目前国内外研究认为AITD相关性肾病可能的发病机制、临床表现、病理类型、诊断、鉴别诊断及治疗作一综述。

1 发病机制

AITD与肾脏病关系密切[1]，但目前关于AITD相关性肾病的具体发病机制不是很清楚，研究显示主要与免疫复合物的沉积、继发于甲状腺激素水平的肾脏血流动力学和结构紊乱等有关。

1.1 免疫损伤目前，研究认为免疫损伤是肾脏病最常见的发病机制，而AITD是全身性免疫性疾病，且发现10%～40%的AITD患者会出现蛋白尿。因此研究者认为这两者之间存在相关性。研究证实AITD患者血清中可检测到抗甲状腺球蛋白抗体(anti-thyroglobulin antibodies，TGAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)、甲状腺激素受体抗体(thyrotropin receptor antibody，TRAb)和甲状腺细胞表面抗体等多种抗甲状腺的自身抗体及循环免疫复合物。而研究发现AITD相关性肾病患者肾脏组织内有自身免疫性甲状腺疾病相关抗原表达。HORVATH等[2]应用间接免疫荧光发现一例Graves相关性肾病患者肾组织中甲状腺球蛋白在肾小球基底膜上呈弥漫性分布。马雅霞[3]研究发现AITD相关性肾病患者肾组织免疫组化示TG、TPO在肾小管、肾小球均显色。ZHAO等[4]对82例AITD患者进行研究，发现AITD相关性肾病患者血清TGAb、TPOAb和TSHRAb明显高于其他肾病患者，且肾脏组织的免疫组织化学染色显示，AITD相关性肾病患者肾小球中可见TPOAb、TGAb的表达，而无AITD的肾病患者肾脏病理中未见相关抗体。因此研究者认为AITD相关性肾病可能与甲状腺球蛋白、甲状腺过氧化物酶等抗原与相应抗体形成免疫复合物沉积在肾脏有关。除此之外，研究者还发现AITD相关性肾病与其他甲状腺抗体有关。首先，李迪等[5]研究发现AITD患者肾损害程度与TRAb水平呈正相关，抗体含量升高，肾损害程度增加，提示TRAb可能参与了肾损伤的进程；其次，AITD患者血清中可检测到Megalin抗体，而Megalin是一种既表达在肾小球足细胞中也表达在甲状腺细胞上的膜糖蛋白，因此研究认为Megalin也可能在肾小球损伤中发挥关键作用。还有报道在AITD相关性肾病患者肾组织中发现抗Fucosy1-GM1(正常情况下存在于甲状腺滤泡上皮细胞)阳性[6]。这些研究结果均提示AITD患者血清中有多种自身抗体的存在，而这些抗体有可能沉积在肾组织而引起肾脏损害，目前研究最多的是TG-Ab和TPO-Ab。最近DAGDEVIREN等[7]报道一例Graves病相关的原发性膜性肾病的儿童病例，发现血清中既有抗磷脂酶A2受体抗体又有抗甲状腺球蛋白、抗甲状腺过氧化物酶和甲状腺激素受体抗体，但未对肾组织进行甲状腺抗体、抗磷脂酶A2受体抗体染色。此外，HUANG等[8]分析了47例Graves病和40例HT患者甲状腺组织以及46例特发性膜性肾病患者肾组织中存在的磷脂酶A2受体抗体靶抗原，结果显示HT和特发性膜性肾病患者血清磷脂酶A2受体抗体浓度均显著升高，阳性率分别为97.50%和82.61%；免疫组织化学显示66.67%的HT患者甲状腺组织中磷脂酶A2受体抗体染色阳性；提示磷脂酶A2受体抗体是自身免疫性甲状腺疾病的潜在致病靶抗原，磷脂酶A2受体抗体与自身免疫性甲状腺疾病及AITD相关性肾病可能有相关性，但需要进一步的研究来证明他们之间可能的联系。因此，目前认为自身免疫性甲状腺疾病患者血清中存在多种自身抗体，这些自身抗体可能通过与相应抗原结合形成免疫复合物，通过激活补体系统、在肾脏形成膜攻击复合物，引起细胞溶解及炎症反应等造成肾脏损害。

1.2 甲状腺激素水平对肾脏的影响AITD相关性肾病机制复杂，目前认为除了免疫因素外还有甲状腺激素水平的直接影响。肾脏是甲状腺激素作用的靶器官之一。实验研究表明甲状腺激素会影响肾脏生长发育，甲状腺功能减退和亢进症可以分别减轻和增加肾体重比[9]。DEN HOLLANDER等[10]研究37例初治原发性甲状腺功能减退患者和14例Graves病所致甲亢患者甲状腺激素异常对肾功能的影响，发现甲状腺功能减退症患者，予以甲状腺激素替代治疗后估算肾小球滤过率(eGFR)显著改善，相反甲状腺功能亢进症患者中，治疗甲状腺功能恢复后eGFR显著下降。说明甲状腺激素减退和亢进可以通过不同机制减轻或增加肾小球滤过率，对肾脏产生影响。

1.2 .1 甲状腺功能亢进对肾脏的影响目前关于甲状腺功能亢进对肾脏的影响在动物实验中得到了广泛的研究，而相关的临床研究较少。研究认为当AITD患者表现为甲状腺功能亢进时，患者出现心率增快、全身血管阻力降低、心输出量增加、收缩压升高、血管生成增加及一氧化碳产生增加等一系列心血管系统兴奋表现[11-13]。患者体内出现高动力循环，肾脏血流量(RBF)及肾小球滤过率(GFR)增加。GFR的增加不仅只是由于心血管系统兴奋性增加，而肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活也有助于GFR的增加，如WILLIAMS等[14]在甲状腺功能亢进动物实验中发现RAAS活性增强。首先，研究表明这可能与甲状腺功能亢进时引起β-肾上腺素能受体活性及密度增加，导致RAAS活性增加[15]；其次，甲状腺激素可以增加肾素基因表达、促进肝脏合成血管紧张素原增加及肾小球旁细胞肾素的合成和分泌增加，进而导致RAAS活性增强；此外，还有研究发现甲状腺功能亢进患者血清中血管紧张素转换酶含量较对照组明显升高[16]。以上研究说明甲状腺功能亢进患者体内RAAS活性增强。患者体内RAAS活性增加，进一步引起肾脏入球小动脉扩张，出球小动脉收缩，使肾小球滤过压及肾小球滤过率增加。其次，RAAS活性增加，醛固酮分泌增加，还会引起机体水及电解质代谢紊乱。其原因是由于近端小管上Na+-K+-ATP酶活性、Na+-H+和Na+-Pi+交换活性增强，从而肾小管对钠与水的重吸收增加，进一步使机体血容量增加，GFR增加。另一方面，有研究表明在甲状腺功能亢进患者中脑利钠肽含量明显升高，在甲状腺激素正常后恢复到正常水平[17]。且有研究者发现eGFR与脑钠肽和N末端脑钠肽前体均相关[9]。因此，在甲状腺功能亢进患者中脑钠肽也可能与eGFR增加有关。如上所示，甲亢患者eGFR升高，血清肌酐、血尿素氮下降，与早期糖尿病肾病类似，患者此时可能已经发生肾损伤。该观点已有文献证实，SÖNMEZ等[18]对433例显性和亚临床甲状腺功能亢进症患者进行研究后发现，甲状腺功能正常后，血中FT3、FT4和eGFR水平显著降低，而血尿素氮、肌酐和促甲状腺激素水平显著升高，部分患者eGFR降到60 mL/min·1.73 m2以下，提示合并肾脏疾病，而不仅仅是对血流动力学的改变。因此，甲状腺功能亢进症的高动力循环可能掩盖了部分患者的肾脏病变。甲状腺功能亢进的高代谢状态，eGFR增加，但肾脏长期的高灌注、高滤过及高压力状态易导致肾小球滤过屏障的改变、肾小球硬化及肾间质病理改变的发生，从而出现蛋白尿的增多及肾功能损害。

1.2 .2 甲状腺功能减退对肾脏的影响已有大量的研究发现甲状腺功能减退症患者常合并肾脏损害，而这种肾脏损害具有可逆性，在予以左甲状腺激素替代治疗后，肾小球滤过率和肾血浆流量恢复较好或恢复正常[19-22]。这说明甲状腺激素对肾功能起着重要影响。与甲亢相反，甲状腺功能减退常通过相反的机制影响肾功能，目前认为甲状腺功能减退时，全身各系统、器官及组织兴奋性降低，代谢下降，通过以下各因素的共同作用致肾血浆流量降低，损害肾功能。(1)甲状腺功能减退时心肌收缩力下降、心输出量减少、全身血管阻力增加及血管扩张剂(如血管内皮生长因子或胰岛素样生长因子-1)表达减少进而导致肾脏血流量减少[9，23]。(2)循环中FT3、FT4水平影响肾素基因的表达，甲状腺功能减退血清FT3、FT4水平下降对β-肾上腺素能刺激的敏感降低，肾素释放减少，导致肾素血管紧张素系统活性降低[1]。(3)由于甲状腺功能减退患者肾实质生长发育迟缓，肾小球滤过面积减少，致肾小球滤过率下降[24]。(4)与甲亢相同，甲减也可引起机体水、电解质紊乱，在甲状腺功能减退患者中Na+-K+-ATP酶与Na+-H+交换活性降低，从而对钠、碳酸氢盐及水的重吸收减少，血容量减少，通过肾脏的管-球反馈来降低肾小球滤过率。(5)甲状腺功能减退患者因全身代谢降低，合成蛋白质减少，肌肉收缩乏力等原因导致黏液性水肿，大量液体进入组织间隙，进一步使血容量减少，使肾脏滤过率减低。其次，高脂血症是肾脏损伤的危险因素之一，研究发现与甲状腺功能正常患者相比，甲状腺功能减退症患者血清总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇含量明显增高[25]。而高脂血症可损伤肾脏足细胞[26]、促进系膜基质增生、加快肾小管间质纤维化[27]，及炎症介质释放增加造成内皮细胞损伤。甲状腺功能减退的动物模型病理结果示肾小球结构改变，包括肾小球及肾小管基底膜增厚，内皮细胞、系膜细胞、系膜基质增多[22]。以上各因素共同协同作用导致肾小球滤过率降低高达40%[1]，随后血清肌酐升高，肾脏受到一定程度损害。

2 病理类型

AITD相关性肾病患者肾脏病理活检示病理类型多样，其中膜性肾病是临床上最常见的肾小球病理类型，占总数的44%[28-30]。其他病理类型还包括膜增生性肾小球肾炎、微小病变肾病、IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)血管炎和淀粉样变性等。产生这种病理类型及比例不同的原因可能与肾穿刺活检时机有关，由于自身免疫甲状腺疾病患者只有当出现大量蛋白尿及严重水肿时才就诊并作肾活检，故大多数是中等量或大量蛋白尿患者的肾脏病理结果。

3 临床表现

AITD引起肾脏损害临床上最常见的表现是蛋白尿，其发生率为10%～40%，蛋白尿的轻重程度不同，其中轻度蛋白尿最常见。而部分患者出现中等量蛋白尿或呈肾病综合征表现的大量蛋白尿。其次，部分患者可伴有血尿，主要为镜下血尿，肉眼血尿少见。也有少数病例报告有急进性肾小球肾炎及肾功能不全的表现。肾脏损害表现可以出现在甲状腺疾病症状前、后或两者同时发生。由于AITD相关性肾病起病隐匿，且有研究显示28.6%的Graves病患者和45.5%的桥本病患者出现微量蛋白尿，血清β2-微球蛋白明显高于对照组。因此，检测肾损害的早期敏感指标尿微量白蛋白、尿β2-微球蛋白可早期发现自身免疫性甲状腺疾病相关性肾病。对于eGFR的估算，有研究显示以肌酐为基础的肾功能检查与以胱抑素C为基础的肾功能检查所得的结果完全相反，胱抑素C受甲状腺功能的影响较大，他们建议甲状腺疾病患者应使用以肌酐为基础的肾功能检查[31]。

4 诊断及鉴别诊断

目前对于AITD相关性肾病尚无确切的诊断标准，但与乙肝相关性肾炎类似，大多数学者认为需满足以下几个条件：(1)有AITD病史；(2)血清中甲状腺自身抗体阳性；(3)在病程中出现不同程度的蛋白尿、血尿、水肿等肾炎综合征或肾病综合征表现；(4)肾组织活检可发现甲状腺球蛋白、甲状腺过氧化物酶等甲状腺相关抗原成分在肾脏沉积；(5)排除其他、继发性肾损害(包括糖尿病、肝脏疾病、系统性红斑狼疮、多发性骨髓瘤等引起的肾功能损害)。因自身免疫性甲状腺疾病患者血清中可检测到多种甲状腺相关抗体，且免疫组化染色阳性率级低。李晓玫等[32]对4例AITD相关性肾病患者进行免疫组织化学检查，仅1例甲状腺球蛋白沉积阳性，其余3例均为阴性。宋佳治[33]对38例AITD相关性肾病患者肾脏组织进行免疫组化染色均未能发现甲状腺自身抗体蛋白沉积。因此，能否在肾组织找到相关抗体沉积作为诊断依据，目前尚缺乏可靠证据。同时，如本文之前所述，甲状腺激素水平的变化也对肾功能有影响。因此，部分AITD相关性肾病患者肾脏损害是由甲状腺激素水平变化后RASS系统活性变化、肾小球囊内压改变等非免疫因素导致，而不完全是甲状腺自身抗体在肾脏沉积导致。因此，可能部分AITD患者肾脏组织不会出现相关抗体沉积，这也给临床诊断AITD相关性肾病带来很大困难。其次，原发肾脏疾病也可通过各种途径影响甲状腺功能，当肾功能异常出现大量蛋白尿时，甲状腺结合球蛋白自尿中丢失，导致甲状腺功能低下，肾功能衰竭患者甲状腺激素分泌、代谢功能受到影响，也可能引起T3、T4降低[34]。故需与原发性肾脏疾病继发甲状腺功能减退相鉴别。但值得注意的是，此时患者血清中甲状腺自身抗体及免疫学指标阴性，且肾组织免疫组化无甲状腺相关抗原沉积。此外，冯雪芳[28]报道的3例急进性肾小球肾炎及沈明静等[35]报道的一例新月体肾炎，后均确诊为丙基硫氧嘧啶引起的药物性相关性小血管炎。也有文献报道自身免疫性甲状腺疾病患者在开始使用甲巯咪唑治疗后，患者出现了蛋白尿、明显的水肿等肾病综合征表现，在排除其他致病因素的情况下，停止使用甲巯咪唑后，症状消失了[36]。SHELL等[37]报道了一例使用甲巯咪唑治疗后患者出现急性肾损伤，停用甲巯咪唑两周后显示血肌酐和血尿素氮恢复正常。因此，当予以抗甲状腺药物(甲巯咪唑、丙基硫氧嘧啶)治疗甲亢时，AITD相关性肾病需与药物性肾损害相鉴别。对于自身免疫性甲状腺疾病出现肾功能损害时，因详细询问患者病史及服用药物情况，若有服用丙基硫氧嘧啶治疗病史者，应高度怀疑药物性肾损害可能性。

5 治疗

目前对于自身免疫性甲状腺疾病相关性肾病的治疗尚缺乏统一的标准，但总体治疗原则包括AITD原发病和肾病的治疗。对AITD相关性肾病及时治疗，可以较好地逆转肾功能的损害，故应遵循早发现、早治疗的原则。AITD引起的肾病发病机制主要与自身免疫损伤和甲状腺激素水平紊乱有关。治疗上应采取综合措施，以消除抗原产生为治疗目的，及时调整甲状腺激素水平。针对原发病，分别予以甲状腺素替代治疗甲减，甲状腺药物(他巴唑、丙基硫氧嘧啶等)、131I、手术治疗甲亢。但当使用甲状腺药物治疗甲亢时，需要注意的是抗甲状腺药物的副作用，一旦发生肾功能损害，应立即停用抗甲状腺药物。临床研究表明，原发性甲减或甲亢合并少量蛋白尿时，单纯予以甲状腺激素替代治疗和积极治疗甲亢后可以明显改善患者症状，尿蛋白转阴。另外，由于长期甲减可形成高脂血症，故除了原发病治疗外，还需予以降脂治疗，可延缓肾脏病变的发展。其次，若出现经积极治疗原发病后患者尿蛋白仍不能得到明显减少，可给予血管紧张素受体拮抗剂或血管紧张素转换酶抑制剂降尿蛋白和保护肾脏。但当AITD合并肾病综合征时，需在积极治疗原发病的基础之上，进一步行肾穿刺活检，然后据肾穿刺活检病理结果选择免疫抑制(如糖皮质激素和细胞毒类药物等)进一步治疗。蒋成燕等[38]报道的12例AITD相关性肾病综合征患者，在对AITD本身的积极治疗基础上，加用强的松和(或)免疫抑制剂，均取得完全缓解。雷蕾等[39]报道了一例Graves病相关肾病综合征患者在单用抗甲状腺药物治疗时病情反复，在加用激素和环磷酰胺后，尿蛋白定量降低。DAGDEVIREN CAKIR等[7]报道了第一例Graves病相关的原发性膜性肾病的儿科病例，使用利妥昔单抗作为一线治疗，四剂利妥昔单抗可显著减少蛋白尿，血清抗磷脂酶A2受体抗体、抗TPO、抗甲状腺球蛋白水平恢复正常。王健英等[40]报道了一例Graves病伴系膜增生性IgA肾病，用环孢素A治疗后尿蛋白转阴且甲状腺功能亢进缓解。因此，对于AITD合并肾病综合征，免疫抑制剂的选择可以得到更好的疗效，但这只是观察到短期作用，长期疗效还值得进一步研究。

6 小结

综上所述，AITD与肾脏损害之间的关系得到越来越多的研究证实，但相关研究以个案报道居多，临床研究较少。目前关于AITD相关性肾病发病机制仍不清楚，临床观点不一。但研究认为免疫损伤在疾病发生发展过程中有不可缺少的作用，值得深入研究与探讨。AITD相关性肾病起病隐匿，大多数患者以蛋白尿为主要表现，病理类型多样，以膜性肾病最常见。虽然目前对该疾病的诊断及治疗均未得到研究者的共识，但由于其肾功能损害具有可逆性，故临床中应该引起足够重视，做到早发现、早治疗和及时逆转肾功能。