乳腺颗粒细胞瘤2例并文献回顾

闫景远，陈垚，车亚，张巍*

（1陕西省人民医院病理科，西安 710068；2商洛市中心医院病理科，商洛 726000；3商洛市中心医院肿瘤诊治中心，商洛 726000）

颗粒细胞瘤（granular cell tumor, GCT）是一种罕见的起源于施万细胞的软组织良性肿瘤，发病率占所有软组织肿瘤的0.5%。GCT的显著特点是肿瘤细胞存在丰富的颗粒状嗜酸性细胞质。它可以发生在身体的各个部位，最常见的部位为头颈部（舌背部多发）、消化道、女性生殖器等区域，乳腺部位罕见[1]。临床医生仅通过查体和影像学检查很容易将乳腺颗粒细胞瘤误诊为乳腺癌，导致患者承担不必要的手术治疗。颗粒细胞瘤恶变率极低，其具有特征性的组织学结构和免疫组织化学表型。通过本文报道及文献复习，使临床医生能够认识到这一发生在乳腺部位罕见的软组织良性肿瘤，从而避免误诊误治的可能。

材料与方法

1 临床资料

收集陕西省人民医院病理科诊断的2例乳腺颗粒细胞瘤的相关临床病理资料，包括年龄、性别、症状、治疗过程等。病理资料均由2名以上高年资病理医师阅片复诊。2例患者均为女性。病例1患者45岁，入院2天前无意中发现右乳结节，质硬、活动度差、无触痛；乳腺超声示右侧乳腺12点方向距乳头7.5 cm处可见低回声结节，大小约1×0.8 cm，边界不清，呈毛刺状，其内回声欠均匀，纵横比＞1，BI-RADS分级4c级。病例2患者42岁，入院前1月余无明显诱因发现左乳可触及红枣大小包块，质韧，无明显疼痛；乳腺超声示左乳低回声结节，大小约1.2×1×0.8 cm，BI-RADS分级4级。

2 组织学与组织化学染色

手术乳腺肿物切除标本均经10%中性福尔马林固定，常规脱水、石蜡包埋，3 μm切片，常规HE染色，光镜下观察。免疫组织化学染色使用自动免疫组织化学仪（Roche Ventana公司），检测指标包括广谱细胞角蛋白CK、vimentin、S-100 、TFE3、β-catenin 、CD68 、desmin、SMA、CR、ER、PR、melan-A、HMB-45、Ki-67，相应抗体（均为单克隆抗体）以及PAS试剂盒均购自福州迈新生物技术开发有限公司。免疫组织化学染色采用EnVision法，DAB显色，以PBS代替一抗作空白对照。PAS染色步骤如下：3 μm石蜡切片脱蜡、蒸馏水冲洗5 min后，放入氧化剂中8 min，再用蒸馏水浸洗2次，切片放入Schiff染色液中，置于室温阴暗处15 min，自来水冲洗10 min，放入苏木素染色液中2 min，酸性分化液3 s，自来水冲洗10 min，逐级梯度酒精脱水、二甲苯透明、中性树胶封片。

3 随访

通过电话随访患者术后生存状态。自手术之日起，随访时间截至2022年6月30，随访时间分别为8个月、55个月，患者目前均无复发或转移。

结 果

1 大体病理学特征

病例1手术标本呈灰黄色，体积5 cm×4 cm×3 cm，皮肤面积4 cm×1.5 cm，切面见一质硬区，体积0.6 cm×0.5 cm×0.5 cm ，与周围组织界限不清。病例2手术标本呈灰黄色，体积3 cm×2 cm×1.5 cm，切面见一灰白色质硬肿物，体积1.3 cm×1.2 cm×1 cm，边界清。

2 显微病理学特征

HE染色示肿瘤细胞大小、形态相似，均呈条索状或实性巢团状排列，浸润周围脂肪组织（图1A），间质纤维化或玻璃样变（图1B），背景中局灶区域可见淋巴细胞浸润（图1C）。肿瘤细胞体积较一致，呈多角形（图1D），细胞膜界限不清，胞质富含嗜酸性颗粒，细胞核小，圆形或者卵圆形，核偏位或位于中央，核深染，核仁不明显，无坏死，核分裂像罕见（图1E）。

3 免疫组织化学与组织化学特征

肿瘤细胞表达S-100（图1F）、CD68（图1G）、TFE3（图1H）、vimentin、β-catenin，其余免疫组织化学指标CK、desmin、SMA、CR、ER、PR、melan-A、HMB-45均阴性，Ki-67指数约3%。PAS染色阳性（图1K）。

图1 乳腺颗粒细胞瘤组织病理学与组织化学特点。A，肿瘤呈条索状或实性巢团状排列，浸润周围脂肪组织；HE染色；比例尺，500 μm。B，肿瘤间质纤维化或玻璃样变；HE染色；比例尺，200 μm。C，肿瘤组织间质局部区域伴有淋巴细胞浸润；HE染色；比例尺，100 μm。D，肿瘤细胞大小较一致；HE染色；比例尺，100 μm。E，肿瘤细胞膜界限不清，胞质富含嗜酸性颗粒，细胞核小，圆形或者卵圆形，核偏位或位于中央，核深染，核仁不明显，无坏死，核分裂像罕见；HE染色；比例尺，50 μm。F，肿瘤细胞胞质弥散表达S-100；免疫组织化学染色；比例尺，50 μm。G，肿瘤细胞胞质弥漫表达CD68；免疫组织化学染色；比例尺，50 μm。H，肿瘤细胞胞核TFE3阳性表达；免疫组织化学染色；比例尺，50 μm。K，肿瘤细胞胞质呈紫红色；PAS染色；比例尺，200 μmFig 1 Histopathological and immunohistological features of the granular cell tumor.A, the tumor was arranged in a cord-like or solid nest, infiltrating the surrounding adipose tissue; HE staining; scale bar, 500 μm.B, tumor interstitial fibrosis or hyaline degeneration; HE staining; scale bar, 200 μm.C,tumor tissue interstitial local area with lymphocytic infiltration; HE staining image; scale bar, 100 μm.D, the size of tumor cells is relatively consistent;HE staining; scale bar, 100 μm.E, the tumor cell membrane is unclear, the cytoplasm is rich in eosinophilic particles, the nucleus is small, round or oval,the nucleus is biased or located in the center, the nucleus is deeply stained, the nucleolus is not obvious, there is no necrosis, and the mitotic image is rare; HE staining; scale bar, 50 μm.F, diffuse cytoplasmic expression of S-100 in tumor cells; immunohistochemical staining; scale bar,50 μm.G, diffuse cytoplasmic expression of CD68 in tumor cells; immunohistochemical staining; scale bar,50 μm.H, positive expression of TFE3 in the nucleus of tumor cells; immunohistochemical staining; scale bar,50 μm.K, the cytoplasm of tumor cells is purple-red; PAS staining; scale bar, 200 μm

4 病理学诊断

综合巨检、组织病理学、特殊染色以及免疫组织化学检测结果，2例病例均诊断为（乳腺）颗粒细胞瘤。

讨 论

颗粒细胞瘤（granular cell tumor, GCT）最早由Weber于1854年提出。 Abrikossoff（1926年）首先对舌上部和乳腺部位（1931年）发生的颗粒细胞瘤进行了全面描述，并推测这种肿瘤起源于肌母细胞，将其称为颗粒细胞肌母细胞瘤[2]。以后的研究发现，肿瘤细胞S-100强阳性，肌源性标记阴性，和雪旺细胞的超微结构相似，来源于神经或神经外胚层的观点现已经被大多数学者认可[2,3]。

GCT是一种罕见的软组织良性肿瘤，发病率占所有软组织肿瘤的0.5%。通常单发，约 5%～10%的患者表现为多发性病变[1]。GCT可以发生在身体的任何部位，其中头颈部、消化道、胸壁和手臂是最常见的部位，乳腺部位罕见。乳腺颗粒细胞瘤（granular cell tumor of the breast，GCTB）占所有GCT的 5%~10%，多发生在30~50岁的绝经前女性，男女之比约为 1∶9，恶变率仅为2%左右。在临床上GCTB多发生于内上象限，有学者认为可能与锁骨上神经分布有关[1,3,4]。颗粒细胞瘤的影像学表现多种多样。这些病变可表现为圆形、边界清楚的肿块，也可以是边界不清或与癌难以区分的毛刺状。本文2例患者均为绝经前女性，临床上乳腺癌相鉴别比较困难，与文献报道一致[4,5]。

大体观察显示乳腺颗粒细胞瘤最大径一般小于3 cm，切面通常是灰白或灰黄色，实性质硬。大体观察所见不具有特征性，与纤维腺瘤或乳腺癌不易鉴别[3,5]。显微镜观察见瘤细胞呈片状、巢状排列，浸润性生长。瘤细胞大小较一致，呈多角形，胞质丰富，嗜酸、细颗粒状，细胞核小，核偏位或位于中央，核深染，核仁不明显；细胞膜界限不清，无坏死，有丝分裂活性极低。瘤细胞胞浆颗粒主要是溶酶体堆积所致，PAS反应呈阳性。因组织病理学具有一定的特征性，在常规石蜡切片中诊断相对容易，然而在冰冻切片上瘤细胞呈巢状排列，浸润周围脂肪或纤维结缔组织中，很容易误诊为乳腺癌。

免疫组织化学表型方面，S-100被认为是GCT的敏感标记，但不是特异性标记；CD68是溶酶体活性标志物，文献报道约90%病例CD68呈阳性[3]；TFE3基因位于染色体Xp11.2上，发生易位时可引起TFE3家族肿瘤，比如Xp11易位型肾细胞癌、Xp11易位型血管外周上皮样细胞肿瘤（PEComa）及腺泡状软组织肉瘤[6]。既往有文献报导在GCT中TFE3也可阳性，但与上述几种TFE3家族肿瘤相比，GCT中TFE3呈阳性但FISH检测无 Xp11.2基因重排，具体机制仍需进一步研究[6]。ER、PR阴性，表明肿瘤不依赖雌激素和孕激素，然而GCTB主要发生在绝经前的女性。有学者认为高水平的雌激素和孕激素在肿瘤生长过程中起着重要作用，并且通过观察到怀孕期间乳腺颗粒细胞瘤体积迅速增大得到证实[7]。此外，文献报道颗粒细胞瘤对结蛋白、嗜铬粒蛋白A、广谱细胞角蛋白AE1/AE3、EMA、胶质纤维酸性蛋白、α-平滑肌肌动蛋白、CEA、GCDFP-15、HER-2、粘蛋白和HMB-45染色均为阴性。本文2例CGT免疫组织化学表达与文献报道相一致[3]。

肿瘤细胞胞质嗜酸，与周围界限不清，呈巢团状或条索状排列，浸润周围脂肪组织，在HE形态上需要与以下肿瘤相鉴别。

大汗腺腺瘤：与颗粒细胞瘤相比，大汗腺腺瘤的瘤细胞胞质也呈嗜酸性，不同的是前者肿瘤为孤立性无痛结节，界清、可活动。肿瘤由圆形或者椭圆形腺管组成，排列紧密，且伴有囊状扩张或者乳头样结构。腺管由内层腺上皮和外层肌上皮两层组成。腺上皮细胞呈大汗腺细胞样形态，胞浆嗜酸。颗粒细胞瘤呈片状、巢状、条索状排列，缺乏囊状或乳头状结构。大汗腺腺瘤表达CK、AR、GCDFP-15，不表达vimentin、S-100、CD68、TFE3，颗粒细胞瘤则正好相反。

浸润性癌伴大汗腺分化：与颗粒细胞瘤相比，肿瘤细胞胞质都富含嗜酸性颗粒状物，且均可侵及周围组织。不同的是浸润性癌，伴大汗腺分化为恶性肿瘤，瘤细胞异型大，瘤细胞呈多角形，胞界清楚，多角形或者不规则圆形或矮柱状，胞质丰富，胞质红染，具有丰富的嗜酸性颗粒状，部分可呈空泡状或透明状，腺腔内有顶浆突起。细胞核是正常大汗腺核的3倍或者更大，1~2个偏大核仁，核分裂像多少不等，可见肿瘤性坏死。而颗粒细胞瘤的瘤细胞大小较一致，核分裂像罕见。浸润性癌，伴大汗腺分化表达CK、AR、GCDFP-15，不表达vimentin、S-100、CD68、TFE3、ER、PR；颗粒细胞瘤表达vimentin、S-100、CD68、TFE3。

嗜酸细胞癌：嗜酸细胞癌发病年龄约60岁，诊断嗜酸细胞癌要求70%以上肿瘤细胞由嗜酸细胞构成，肿瘤呈片状或巢团状生长。其排列方式和细胞形态与颗粒细胞瘤具有相似性，然而前者可见乳头状和腺样结构，颗粒细胞瘤缺如。嗜酸细胞癌的肿瘤细胞具有丰富的嗜酸性细胞质，边界清晰，细胞核呈圆形，位于细胞中央，核仁明显。颗粒细胞瘤的肿瘤细胞胞界不清，细胞核核小，位于中央或偏位，核仁不明显。免疫组织化学检测显示嗜酸细胞癌表达EMA、ER、PR，不表达S-100、CD68、vimentin，颗粒细胞瘤EMA、ER、PR阴性，但表达S-100、CD68、vimentin。

恶性颗粒细胞瘤：颗粒细胞瘤诊断的难点在于如何界定恶性颗粒细胞瘤。肿瘤边界不清 ，累及邻近结构及侵犯神经，这些指标如放在其他肿瘤中往往提示为恶性，但在GCT中却不适用。目前在国际上对恶性颗粒细胞瘤也缺乏统一的判定标准[8,9]。现应用最广泛的是1998年 Fanburg-Smith等在Jardines研究的基础上提出的评判标准：①坏死 ；②梭形；③空泡状核及大核仁；④核分裂象(＞2个／10 HPF，20倍物镜)；⑤高核质比；⑥多形性。符合上述3个或3个以上的形态诊断为恶性颗粒细胞瘤，符合1个或 2个上述形态诊断为不典型性颗粒细胞瘤。那些仅显示局灶性多形性但不符合其他标准的肿瘤被归类为良性。王坚教授等人认为将核分裂像计数标准修改为＞5个／50 HPF更能准确地反应肿瘤核分裂活动[10]；同时王坚教授等人在该文中提到个别病例按照上述标准，不能诊断为恶性颗粒细胞瘤，随后却出现复发和转移。对于这些个例的诊断，他们认为需要参考肿瘤的大小、有无坏死、肿瘤位置的深浅等参数，并结合临床生物学行为进行判断[9]。国外学者研究分析发现Ki-67在良恶性诊断方面能够提供帮助，并认为当Ki-67值大于或等于10%，即使组织学是良性或不典型颗粒细胞瘤，也应视为恶性肿瘤[11]。

乳腺颗粒细胞瘤预后良好，现公认的治疗方法为广泛的局部切除，并保留较大范围的无肿瘤切缘。2%～8%患者在广泛切缘切除后复发。有学者认为进一步复发可能与最初的非根治性切除有关。即使复发，预后较好[3]。约10%的病例同时伴发乳腺癌，伴发乳腺癌时，预后取决于乳腺癌的生物学特征[4]。

综上所述，乳腺颗粒细胞瘤是一种少见的乳腺肿瘤，预后良好。绝经前女性乳腺单发无痛包块就诊，要考虑到本病的可能。术后应长期定时随访，避免复发和恶变[12]。