脑微出血相关危险因素研究进展

何逸博 黄康玲 杨苗娟 张慧 何奕涛

脑微出血(CMBs)是脑小血管病的一种类型，是由脑小血管或微血管渗漏的血液形成的微小出血灶，病理上是微出血后产生的富含含铁血黄素的巨噬细胞沉积[1-3]。头颅MRI对CMBs具有较高的识别敏感性，具体包括MRI T2*梯度回波(GRE)技术及磁敏感成像(SWI)技术，CMBs在两种影像学检查中均为小的、圆形的低密度表现[2,4-5]。CMBs超过一定负荷可能会增加发生症状性脑出血的风险,甚至造成严重的颅内出血[2]及缺血性卒中复发的风险[2,6]。此外，CMBs还会影响到患者的执行功能、注意力、记忆力等[7-8]。近年来越来越多关于CMBs的新危险因素被报道，本文总结CMBs的危险因素，以期对CMBs的预防及治疗提供新的指导意义。

一、年龄

一项针对非卒中且种族多元化的队列研究共纳入1 290例受试者进行头颅MRI检查，其中925例完成MRI T2*GRE成像，进而使用多因素回归分析评估CMBs的相关因素，结果显示年龄与CMBs存在显著正相关(OR=1.09,95%CI1.04～1.15)，且CMBs与年龄的相关性不受性别和种族的影响，该研究分析指出，随着年龄的增大，血管壁的功能减退，血液更容易渗出到周围组织而导致CMBs增加[4]。CMBs与年龄相关已得到较多研究证实，随着年龄增大，CMBs的患病率增加[9]。年龄增大导致CMBs增加的原因也有可能是因为随着年龄的增加，所伴随的一系列可能影响到脑血管功能的疾病(如高血压、糖尿病)相应增加[10]。故年龄增加是CMBs较为确定且不可控的危险因素。

二、高血压病

有研究提示，无论在卒中患者或健康人群中，高血压病均为CMBs最稳定的预测因子，并指出与高血压相关的脑血管病的病理改变均可引起CMBs[11]。有关CMBs影像特征的综述也总结提出，高血压病患者头颅MRI常可发现伴发CMBs[12]，且有研究论证高血压分级与CMBs的严重程度之间存在等级相关性，并认为舒张压和收缩压升高均为CMBs的独立危险因素[13]。关于高血压病导致CMBs的原因，既往研究指出，长期高血压可导致脑血管内皮功能损害、血管硬化和重塑、静脉顺应性降低、氧化应激等，均与易形成CMBs有关[13-14]。所以高血压病的控制对于CMBs的预防尤为重要。

三、动脉粥样硬化

Romero等[15]发现颈内动脉粥样硬化的存在与CMBs的发生存在正相关，这种关联主要体现在大脑深部白质的CMBs病灶中，且随着动脉粥样硬化严重程度的增加，相关性更强。Zhao等[16]也得出相同结论。动脉粥样硬化是CMBs明确的危险因素，且其与CMBs的其他危险因素存在交叉影响。

四、糖尿病

Thorn等[17]研究发现CMBs在1型糖尿病人群中很常见，推测其发生机制与某些导致1型糖尿病发生的自身因素(如自身免疫)相关；Woerdeman等[18]的研究得出相似结论，发现与健康对照组受试者相比，1型糖尿病伴增生性视网膜病变者CMBs更为普遍，并发现2型糖尿病患者CMBs的发生同样与视网膜微血管的异常相关，推测CMBs也是糖尿病全身微血管并发症的一部分。Eriksson等[19]也研究发现脑小血管病尤其是CMBs，与糖尿病视网膜病变的严重程度呈正相关。还有研究发现，糖尿病患者发生单病灶CMBs的概率并未比非糖尿病患者高，但糖尿病患者更易发生多病灶的CMBs[20]。长期高血糖会对血管内皮细胞的功能及结构产生损害，通过氧化应激、干扰一氧化氮活性而间接影响血管内皮的舒张功能，导致脑血管壁受损而更易发生血液渗出[21]。糖尿病与CMBs的相关性已被多数研究证实，控制血糖对于CMBs的防治尤为重要。

五、血脂异常

一项Meta分析指出，总胆固醇(TC)与大脑任何位置的CMBs都呈显著负相关，且在调整混杂因素后，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)也与CMBs呈负相关[22]。因胆固醇作为细胞膜的主要成分，可维持细胞膜的稳定性，故低水平的血脂可能会影响血管的修复能力而导致CMBs[23]。Mitaki等[24]研究也指出低水平的TC仅与大脑深部白质的CMBs相关，此外还发现较低的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平也与大脑深部白质CMBs的发生密切相关，机制考虑可能与HDL-C可减少氧化应激和血管炎症的作用相关。Igase等[25]研究得出相似结果，认为HDL-C水平降低可能是首次缺血性卒中或短暂性脑缺血发作后并发大脑深部白质CMBs的危险因素之一。但也有研究持相反的观点，Lee等[26]认为血液中高HDL-C水平与CMBs病灶的增加呈正相关，并指出HDL-C具有“双重作用”，即除具有保护脑血管的功能外，还可能引起脑血管的损伤从而导致CMBs。综合上述，目前研究认为TC、TG等与CMBs呈较肯定的负相关，而HDL-C则可能对CMBs存在双向影响。

六、高同型半胱氨酸血症

Nam等[24]收集1 578例接受健康检查的受试者，进行多因素分析评估血同型半胱氨酸(HCY)水平与脑小血管病各种亚型之间的相关性，结果提示血HCY水平与CMBs的存在呈显著正相关(OR=2.80,95%CI1.104～7.105)。Nam等[27]提出可能的相关机制：首先，血HCY水平的升高可导致内皮功能障碍；其次，血HCY水平升高可能通过多个途径干扰血管内皮一氧化氮的功能，进而影响血管功能；最后，血HCY升高可通过炎症机制破坏血脑屏障，这些均可引起CMBs的发生。Wang等[28]研究也提出，由于大动脉粥样硬化而导致的急性缺血性卒中患者血清HCY水平与CMBs存在显著正相关(OR=1.487,95%CI1.219～1.813)，且血清HCY水平可能是改善CMBs不良临床结局的潜在治疗靶点。作为较为肯定且可控的危险因素，对于高HCY血症的防治是预防CMBs的重点。

七、高尿酸血症

Ryu等[29]连续纳入274例缺血性卒中患者，应用logistic回归分析评价血尿酸和CMBs之间的相关性，结果提示血尿酸水平升高与CMBs存在呈正相关(OR=1.98,95%CI1.16～3.39)，且这种相关性在伴有高血压病的人群中更强，同时指出高尿酸血症可能通过肾脏途径(减少肾脏血流量、增加肾脏血管阻力等)间接导致或加重患者的高血压，从而引起CMBs。但关于血尿酸与CMBs相关性的研究较少，故高尿酸血症与CMBs的相关性仍有待进一步研究论证。

八、肾功能不全

Laible等[30]研究指出，慢性肾脏疾病的存在与缺血性卒中患者CMBs发生的相关性在非糖尿病患者人群中尤为显著，机制可能涉及血管内皮功能障碍、慢性肾脏疾病引起的肾性高血压等。Cho等[31]研究发现缺血性卒中患者低肾小球滤过率与CMBs独立正相关(OR=3.85,95%CI1.52～9.76)，但其相关机制目前尚不明确。Oh等[32]利用血胱抑素C水平代表肾脏功能，发现血胱抑素C水平较高的患者发生CMBs风险显著增高，同样论证了肾功能受损是CMBs的危险因素之一。故肾功能不全是CMBs的独立危险因素。

九、缺血性卒中

Puy等[9]指出缺血性卒中人群比无卒中人群表现出更高的CMBs患病率和更多的病灶数量，约1/3的缺血性卒中患者至少有1个CMBs病灶。有研究提示，CMBs在缺血性卒中后发病率可达23%[33]，复发性缺血性卒中CMBs的检出率比初发缺血性卒中患者更高[34]，提示缺血性卒中可能会诱发CMBs。此外，有病例报道也提出小皮质梗死灶可转化为CMBs[35]，提示两者之间的可能关联。Jeon等[36]收集237例急性缺血性卒中患者发现，约12.7%的患者在卒中1周内发生新的CMBs，提示急性缺血性卒中后可较快伴发CMBs。Dassan等[37]研究指出，缺血性卒中发生后血管内皮生长因子的水平上调，进而影响血管的通透性间接增加CMBs的发生。上述研究结果均提示缺血性卒中可能是CMBs的危险因素之一。

十、脑出血

CMBs超过一定负荷会增加症状性颅内出血的风险[2]，而针对原发性脑出血对CMBs的影响，Lee等[38]分析66例接受了GRE T2加权MRI的原发性脑出血患者，40例(61%)检测到CMBs，其中29例(73%)为多灶性CMBs。而Jolink等[39]通过分析20例原发性脑出血死亡患者的7T-MRI及尸体解剖病理结果，发现15例患者合并存在CMBs。上述研究结果均提示原发性脑出血患者中CMBs发生率高。但CMBs与脑出血之间的因果关联还有待进一步随访研究进行论证。

十一、心房颤动

有项针对心房颤动患者CMBs流行病学的Meta分析纳入了17项研究，结果提示心房颤动人群中CMBs的患病率估计为28.3%(95%CI23.8%～33.4%)[40]。Saito等[41]的研究也指出心房颤动患者合并CMBs的比例显著高于健康对照组(35.5%比18.8%)。Haji等[42]对134例心房颤动患者进行MRI检查也发现CMBs的患病率为27.6%。上述研究结果均提示心房颤动患者合并CMBs的患病率相对较高，心房颤动导致的微小栓塞并自发再通可能是CMBs的促发因素之一。

十二、抗栓及溶栓药物的使用

Ge等[43]回顾性分析了300例缺血性卒中患者，其中150例接受阿司匹林治疗≥1年，150例未接受过阿司匹林治疗，采用多因素分析评估阿司匹林对发生CMBs的影响，结果提示接受阿司匹林治疗≥1年的患者CMBs发生率显著高于未接受过阿司匹林治疗者(40%比12%)，且接受阿司匹林治疗≥5年的缺血性卒中患者比接受阿司匹林治疗<5年者出现CMBs的风险更高(70%比30%)。对于其他抗血小板药物，Ge等[44]的另一项研究结论提示，服用阿司匹林和氯吡格雷的患者CMBs的发生率比较差异无统计学意义。Cheng等[6]的研究结果也显示，对于脑卒中伴心房颤动或风湿性心脏病患者，伴发CMBs的患者抗血小板药物的使用率显著高于无伴发CMBs患者(33.4%比11.4%)，进一步行多因素分析结果提示抗血小板药物的使用与CMBs的发生独立相关(OR=3.075,95%CI1.175～8.045)。目前抗血小板药物使用导致CMBs增多得到多数研究认可，只是对于不同种类抗血小板药物与CMBs的相关性有无差别仍有待研究论证。

有研究发现，在接受口服抗凝药物治疗的心房颤动合并缺血性卒中患者中CMBs检出率更高，但在排除年龄因素可能造成的影响后两者之间无显著相关[45]。Soo等[46]研究指出非维生素K类口服抗凝药物的使用与CMBs发生无明显相关性。新近一项Meta分析纳入了47项研究，结果显示抗凝药物的使用与CMBs患病率呈正相关(OR=1.54,95%CI1.26～1.88)，其中CMBs患病率升高与华法林的使用显著相关(OR=1.64,95%CI1.23～2.18)，但与新型口服抗凝药物的使用却无显著相关[47]。目前对于新型抗凝药物的使用与CMBs的相关性仍有待更多研究论证。

既往研究发现使用阿替普酶静脉溶栓后CMBs的发生率约4%～5%，且实际发生率可能更高[48]。Miwa等[1]收集了113例急性缺血性卒中接受静脉溶栓的患者，发现11%使用阿替普酶溶栓后出现新发CMBs，这些病灶多在22～36 h内出现，同时溶栓前神经功能缺损程度越重，CMBs的病灶数就越多，该研究提示缺血性卒中患者溶栓可能导致CMBs增多。然而目前研究大多针对合并CMBs对溶栓后出血及预后的影响，对于溶栓是否导致新发CMBs增加仍需论证。

十三、炎症反应

Miwa等[49]研究发现存在CMBs的人群中炎症因子如超敏C反应蛋白、IL-6等水平均显著高于无CMBs人群，且这些炎症因子水平与CMBs的严重程度相关，认为它们参与了CMBs的形成。Shoamanesh等[50]发现肿瘤坏死因子(TNF)-α与CMBs的发生有着较强的相关性，认为CMBs的发生与血管的通透性增加相关，而TNF-α在动物模型中被发现能增加血管通透性并影响血脑屏障的功能。关于炎症反应对CMBs形成的影响仍有待进一步的研究论证。

十四、遗传因素

常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病(CADASIL)是一种遗传性小动脉疾病，由NOTCH3基因突变引起，该类患者头颅MRI的异常表现包括白质高信号、腔隙性梗死、血管周围间隙扩大和CMBs，据报道伴有CMBs的CADASIL患病率高达31%～73%[12]。Lee等[51]也通过MRI检查发现高达54.9%的CADASIL患者合并CMBs，且47.1%的CMBs出现在丘脑区域。虽然CADASIL患者中CMBs高发，但目前尚无直接病例对照研究证据，且相关机制尚不清楚。

APOEε4基因携带者与CMBs的相关性得到较多研究证实。有研究指出APOEε4基因与脑叶的CMBs呈显著正相关(OR=1.87,95%CI1.25～2.81)，考虑相关机制为该基因携带者的血管中更易出现淀粉样蛋白沉积从而引起微出血，并指出APOEε4基因型与大脑深部或幕下微出血无相关性[52]。还有其他学者对APOE的研究同样发现APOEε4基因携带者更易出现CMBs，且均以脑叶CMBs为主[53]。

Fabry病是一种伴X染色体遗传的多系统溶酶体贮积病，有观察性研究提示Fabry病患者CMBs的患病率可达30%[54]，但缺乏对照者数据。一项收集了33例Fabry病患者和20例健康对照者的研究表明，Fabry病组CMBs的患病率为21.21%，健康对照组无患者合并CMBs，Fabry病组CMBs的患病率显著高于健康对照组[55]，然而目前相关研究仍较少。

十五、睡眠呼吸暂停

Koo等[56]共纳入75例阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患者，进行多元回归分析结果提示呼吸暂停低通气指数≥15是CMBs的独立预测指标(OR=4.51,95%CI1.40～14.58)，研究提示中重度OSA可能是CMBs的独立预测因子之一，原因考虑与OSA导致的脑血流动力学改变、高凝状态及缺氧引起的脑缺血相关。Song等[57]的研究同样提示中重度OSA与CMBs呈显著正相关。然而，新近也有针对OSA与脑小血管病的Meta分析指出，中重度OSA与CMBs的发生无显著相关[58]。故关于OSA与CMBs的相关性评价仍需进一步论证。

十六、慢性阻塞性肺疾病

一项针对老年人群的大规模研究对基线评估时无CMBs发生的受试者随访发现，慢性阻塞性肺疾病(COPD)是发生大脑深部白质和幕下CMBs的独立危险因素，考虑机制是COPD患者存在全身炎症及进行性呼吸气流受限引起的缺氧导致血管壁改变有关[59]，但相关研究仍较少。

十七、其他

以上除外，尚有报道CMBs的一些不常见或不确定的危险因素，包括亚甲基四氢叶酸还原酶基因型、纤维蛋白原升高、可逆性后部脑病综合征、感染性心内膜炎、脑放射治疗、可卡因滥用、血栓性血小板减少性紫癜、创伤性脑损伤、血管内淋巴瘤病或增殖性血管内皮瘤病、烟雾病、镰状细胞贫血、β-地中海贫血、脑常染色体显性遗传性动脉病变皮质下梗塞等[60]。

综上所述，年龄、高血压病、动脉粥样硬化、糖尿病、血脂异常、高同型半胱氨酸血症、肾功能不全、缺血性卒中、脑出血、抗血小板治疗、华法林抗凝治疗等均是CMBs较为肯定的危险因素，而高尿酸血症、心房颤动、新型口服抗凝药物治疗、溶栓治疗、遗传因素、OSA、COPD等是CMBs的可能危险因素，但仍有待更多研究证据。了解CMBs的可能相关危险因素，对临床上针对CMBs开展二级预防及进一步探索新的危险因素意义重大。