依达拉奉右莰醇注射用浓溶液治疗急性脑梗死临床疗效及机制研究

薛广团 高巍 陈俊杰 徐云磊

急性脑梗死(ACI)是临床常见缺血性脑血管疾病，主要致病机制是由颈部及颅内动脉血管粥样硬化引起血管狭窄，导致动脉堵塞引起脑血管供血异常，而致脑神经元受损、坏死，常伴有不同程度的神经功能障碍[1-2]。多因素参与ACI病理生理变化，缺血级联反应中每一环节均具有潜在的可干预靶点，目前ACI的治疗难点是如何针对多靶点发挥神经保护作用。本研究通过观察依达拉奉右莰醇注射用浓溶液对ACI患者氧化应激、炎性因子影响，探讨其治疗ACI患者的临床疗效。

对象与方法

1.对象：2020年11月～2021年5月我院收治的ACI患者78例，其中男47例，女31例，年龄30～80岁，平均年龄(52.01±12.31)岁。将所有患者随机分为治疗组和对照组，每组各39例。ACI诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊疗指南(2018版)》[3]中的诊断标准。纳入标准：(1)年龄<80岁；(2)发病时间≤48 h；(3)首次发病的缺血性卒中且生命体征稳定；(4)入院时经头颅CT排除脑出血或经头颅MRI确诊；(5)美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分为3～15分。排除标准：(1)ACI后行静脉溶栓治疗或血管内介入治疗；(2)颈动脉夹层所致脑梗死；(3)颅内占位性病变；(4)精神疾病；(5)存在严重肝、心、肾等脏器功能不全；(6)高敏体质；(7)发生严重不良反应或不配合治疗。本研究经我院伦理委员会审核批准，所有患者及家属均已签署知情同意书。

2.方法

(1)治疗方法：对照组依据《中国急性缺血性脑卒中诊疗指南(2018版)》[3]给予ACI常规治疗；治疗组在对照组的基础上给予依达拉奉右莰醇注射用浓溶液[南京先声药业，国药准字H20200007，规格为10 mg×6支]30 mg静脉滴注(加入0.9%氯化钠注射液100 ml中)，30 min内静脉滴注完，每日2次，14日为1个疗程。2组患者均持续治疗14日。

(2)观察指标：收集所有患者入院时的一般资料，包括性别、年龄、发病时间、既往病史。分别记录治疗前后两组患者NIHSS评分、Fugl-Meyer(FMA)评分、日常生活能力评定量表(ADL)评分[4-5]。FMA评分满分为100分，分数越高则运动能力越强；ADL评分满分为100分，分数越高则自理能力越强。分别测定治疗前后患者神经损伤标志物[中枢神经特异蛋白(S100β)]及氧化应激相关因子[超氧化物岐化酶(SOD)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)]与炎性因子[C反应蛋白(CRP)、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α]水平。记录所有患者在治疗期间不良反应发生情况。

(3)疗效标准：参照既往研究制定[6]。痊愈：患者可正常工作及生活，且NIHSS评分减少≥90%；显效：患者生活可自理，但存在局限神经功能缺损状况，且NIHSS评分减少45%～90%；有效：患者部分生活可自理，但存在显著神经功能缺损状况，且NIHSS评分减少18%～45%；无效：患者生活不能自理，且NIHSS评分减少<18%。总有效率(%)=[痊愈(例)+显效(例)+有效(例)]/总例数(例)×100%。

结 果

1.两组患者一般临床资料比较：治疗组男23例，女16例；年龄30～79岁，平均年龄(55.52±8.93)岁；发病时间6～48 h，平均发病时间(24.51±3.37)h；合并2型糖尿病8例，高血压病12例。对照组男24例，女15例；年龄32～80岁，平均年龄(42.49±9.35)岁；发病时间6～48 h，平均发病时间(25.19±3.29)h；合并2型糖尿病10例，高血压病10例。两组患者年龄、性别、发病时间、高血压病史、糖尿病病史比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.两组患者治疗前后NIHSS、FMA及ADL评分、神经损伤标志物、氧化应激相关因子与炎性因子水平比较：两组患者治疗前NIHSS、FMA及ADL评分、SOD、NSE、S100β、CRP、IL-6及TNF-α水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后NIHSS评分、NSE、S100β、CRP、IL-6及TNF-α水平均低于同组治疗前，FMA及ADL评分、SOD水平均高于同组治疗前(P<0.05)。治疗组患者治疗后NIHSS评分、NSE、S100β、CRP、IL-6及TNF-α水平均显著低于同期对照组，FMA及ADL评分、SOD水平均显著高于同期对照组(P<0.01)。见表1。

表1 两组患者治疗前后NIHSS、FMA及ADL评分、神经损伤标志物、氧化应激相关因子与炎性因子水平比较

3.两组患者临床疗效比较：治疗组患者总有效率、痊愈率均高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较[例，(%)]

4.两组患者不良反应比较：两组患者治疗期间血常规、肝肾功能、凝血功能、心电图均无异常，无其他不良反应发生。

讨 论

既往研究结果显示，ACI发病率有逐年升高趋势[7]。据2019年《中国脑卒中防治报告》统计结果，我国40岁以上人群中曾患及现患脑卒中已达1 300多万人，每年因脑卒中死亡190万人。脑梗死发病率、致残率及致死率均较高，给家庭及社会带来沉重负担，如何减轻脑梗死后的致残率、致死率应引起重视。

神经保护剂研究是目前的热点，尽管其种类繁多，但该类药物只针对脑缺血-级联反应中的单个关键靶点发挥作用。多靶点神经保护剂药物较少。依达拉奉右莰醇注射用浓溶液由依达拉奉和右莰醇以4∶1的组成配比，作用于神经损伤的多靶点。CRP具有高敏感性、强特异性，主要用于ACI患者机体感染和疾病进展的监测及诊断[8]。TNF-α是已知的创伤相关、机体介导感染及炎症反应重要的细胞因子[9]。自由基清除剂依达拉奉有亲脂基团，具有相对好的血脑屏障通透性，易抵达神经损伤部位，还能阻止脂质过氧化反应，减轻脑组织缺血缺氧造成的脑水肿症状，可通过清除脑损伤后氧自由基的大量产生，从而达到减轻神经细胞的急慢性炎性反应、减轻组织氧化应激、修复神经元等作用[10-11]。

本研究结果显示，治疗组治疗14日后血清S100β、IL-6、TNF-α和CRP水平均显著低于对照组。提示应用依达拉奉右莰醇注射用浓溶液治疗可增强机体抗炎的功能。TNF-α参与机体炎性因子免疫系统损伤应答机制；中枢神经系统中的IL-6水平能够有效反映活化星形角质细胞及神经内皮细胞的活性及生理状态[12]。S100β是由大脑的星形角质细胞分泌，为酸性小分子钙结合蛋白，当神经元损伤时，血清中的S100β水平会明显升高。S100β可阻碍神经损伤的修复，加重患者病情[13]。本研究结果显示，采用依达拉奉右莰醇浓溶液治疗可减轻S100β水平，起到神经保护作用。血清SOD是反映体内抗氧自由基水平的主要指标[14]。本研究结果显示，治疗后治疗组SOD水平高于对照组，提示采用依达拉奉右莰醇浓溶液治疗可增强机体消除氧自由基的功能。既往研究显示，右莰醇能有效降低脑血管通透性，并显著提升SOD活性及机体抗氧化能力[15]。

本研究结果显示，治疗组患者治疗后NIHSS评分低于同期对照组，FMA及ADL评分均显著高于同期对照组，表明依达拉奉右莰醇能够明显改善ACI患者神经功能，提高生活质量。NSE有维持神经元细胞膜兴奋性的作用，ACI发生后，NSE水平显著升高。ACI患者由于神经细胞膜的通透性增加，许多生物酶扩散进入脑脊液，进而通过损伤的血脑屏障进入循环系统，而周围循环系统中氧化应激、炎症指标水平异常表达会逆向影响患者血脑屏障功能。本研究结果显示，治疗组总有效率为82.05%、痊愈率为30.76%，均高于对照组的71.79%、20.51%，提示依达拉奉右莰醇治疗ACI安全有效。依达拉奉是一种抗氧化剂和自由基清除剂，可清除自由基，提高ACI的功能结局；右莰醇具有抗炎作用，能够抑制炎性细胞因子[TNF-α、IL-1、IL-6、环氧化物水解酶(COX)-2及诱导型一氧化氮合酶(iNOS)等]表达，两种组分协同增效，阻止自由基和炎症互生循环，多机制协同增效，双管齐下，共同发挥神经保护的良好作用[16]。

综上所述，依达拉奉右莰醇注射用浓溶液治疗ACI，可提高临床疗效，减轻炎症反应，抗自由基损伤，从而有效保护患者的神经功能并抑制脑缺血再灌注损伤，值得临床进一步研究。