沙库巴曲缬沙坦联合芪苈强心胶囊治疗慢性收缩性心力衰竭的临床研究

杨 萍，代 天，张苏川

慢性收缩性心力衰竭是由于心肌梗死、血流动力学负荷过重、心肌病及炎症等原因引起的心肌损伤，导致心肌结构或功能发生不同程度变化，引起心室泵血或充盈功能低下[1]。慢性收缩性心力衰竭病因复杂，普遍认为与心脏疾病、急性重症心肌炎、扩张型心肌病等有关，临床表现为呼吸困难、乏力、体液潴留等，影响病人健康及生活质量[2]。中医学中并无心力衰竭病名，将其归属于“心悸”“喘证”“水肿”等范畴，临床多表现为心悸、怔忡、浮肿等[3]。目前，临床上对于慢性收缩性心力衰竭以药物治疗为主，且血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂及盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)视为临床首选药物，虽然能改善病人预后，但是再住院率、死亡率较高[4]。沙库巴曲缬沙坦是血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，能增强心脏保护作用，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的过度激活。芪苈强心胶囊属临床常用中成药，具有益气温阳、活血通络、利水消肿功效[5]。因此，本研究以慢性收缩性心力衰竭病人作为研究对象，探讨沙库巴曲缬沙坦联合芪苈强心胶囊对血清肾上腺髓质中段肽(serum human adrenomedullin midpiece peptide，MR-proADM)、血清氨基末端B型钠尿肽前体(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)、半乳糖凝集素-3(Galectin-3)等因子的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018年1月—2019年10月我院收治的慢性收缩性心力衰竭病人120例作为研究对象，依据随机数字表法分为对照组(A组)、沙库巴曲缬沙坦治疗组(B组)、芪苈强心胶囊治疗组(C组)及联合治疗组(D组)，每组30例。4组临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。本研究获得医院伦理委员会批准，病人及家属签署知情同意书。

表1 4组临床资料比较

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：符合慢性心力衰竭诊断标准[6]；符合沙库巴曲缬沙坦联合芪苈强心胶囊药物治疗适应证，且均能耐受；意识清楚，能与医生进行沟通、交流。排除标准：合并精神异常、认知功能障碍，入院资料不全；合并充血性水肿、症状性低血压，或伴有恶性肿瘤；合并严重心脏瓣膜病、肺源性心脏病及严重血液、内分泌系统疾病。

1.3 方法 A组给予常规方法治疗，按照慢性心力衰竭指南给予规范药物治疗，同时给予吸氧、低盐低脂饮食等支持治疗。B组在常规治疗方法基础上采用沙库巴曲缬沙坦钠片(商品名：诺欣妥，北京诺华制药有限公司生产，国药准字J20171054，规格：每片100 mg)治疗；病人在停止ACEI 36 h后或ARB 24 h后再应用沙库巴曲缬沙坦钠片50 mg 口服，每日2次，每2周剂量倍增1次，直到目标剂量200 mg口服，每日2次。C组在常规治疗方法基础上采用芪苈强心胶囊(石家庄以岭药业股份有限公司生产，国药准字Z20040141，规格：0.3 g，36 粒)口服，每次4粒，每日3次。D组在常规治疗方法基础上采用沙库巴曲缬沙坦联合芪苈强心胶囊治疗，药物具体使用方法、使用次数与B组、C组相同。4组均治疗4个月后进行疗效评估。

1.4 观察指标 ①近期疗效，显效：心功能改善2级；有效：心功能改善1级；无效：心功能无改善[7]。②生化指标水平。4组治疗前、治疗4个月后次日取外周静脉血(空腹状态)5 mL，离心后采用酶联免疫吸附试验完成血清MR-proADM、NT-proBNP、Galectin-3、基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)、内皮素-1(endothelin-1，ET-1)水平测定[8-9]。③记录4组治疗过程中药物不良反应及主要心血管不良事件发生率，包括恶心呕吐、头晕嗜睡及口干舌燥、严重心律失常、急性心力衰竭、心源性死亡发生率等。

2 结 果

2.1 4组近期临床疗效比较 B组与C组近期临床疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)，D组近期临床疗效总有效率高于A组、B组、C组(P<0.05)；B组与C组近期临床疗效总有效率高于A组(P<0.05)。详见表2。

表2 4组近期临床疗效比较 单位：例(%)

2.2 4组生化指标比较 4组治疗前血清NT-proBNP、MR-proADM、Galectin-3、MMP-9、ET-1水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；与A组治疗4个月后比较，B组、C组、D组治疗4个月后NT-proBNP、MR-proADM、Galectin-3、MMP-9、ET-1水平均降低(P<0.05)，但B组与C组比较差异无统计学意义(P>0.05)；B组与C组治疗4个月后血清NT-proBNP、MR-proADM、Galectin-3、MMP-9、ET-1水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；D组治疗4个月后血清NT-proBNP、MR-proADM、Galectin-3、MMP-9、ET-1水平均低于A组、B组及C组(P<0.05)。详见表3。

表3 4组治疗前后生化指标比较 (±s)

2.3 4组药物不良反应及主要心血管不良事件发生率比较 4组治疗过程中恶心呕吐、头晕嗜睡及口干舌燥发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)；D组治疗过程中无严重心律失常、急性心力衰竭事件发生，仅1例发生心源性死亡，发生率均低于A组(P>0.05)；B组、C组治疗过程中严重心律失常、急性心力衰竭、心源性死亡发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

表4 4组药物不良反应及主要心血管不良事件发生率比较 单位：例(%)

3 讨 论

近年来，沙库巴曲缬沙坦联合芪苈强心胶囊在慢性收缩性心力衰竭病人中得到应用，且效果理想[10]。本研究中，D组近期临床疗效总有效率高于A组、B组、C组(P<0.05)；B组与C组近期临床总有效率高于A组(P<0.05)，说明沙库巴曲缬沙坦联合芪苈强心胶囊用于慢性心力衰竭病人中能获得较好的近期疗效，利于病人康复。沙库巴曲缬沙坦是慢性收缩性心力衰竭病人常用药物，该药物由缬沙坦和沙库巴曲两种成分组成，药物中含有两个不同的靶点，缬沙坦在人体中能有效地抑制RAAS，而沙库巴曲则具有抑制脑啡肽酶的作用[11]。缬沙坦和沙库巴曲最早于2015年开始用于心力衰竭治疗，随着临床对该药研究的深入，亦逐渐应用于射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)病人的治疗[12]。现代药理研究结果表明，沙库巴曲缬沙坦能抑制脑啡肽酶，阻断血管紧张素Ⅱ 1型受体[13]，同时可抑制血管紧张素Ⅱ。芪苈强心胶囊属于临床上常用的中成药物，由黄芪、人参、附子、丹参、葶苈子、泽泻、玉竹、桂枝、红花、香加皮、陈皮等中药精制而成，共奏益气温阳、活血通络、利水消肿之功效。现代药理研究表明，芪苈强心胶囊能有效增强心肌收缩力，提高心排血量，降低醛固酮及血管紧张素水平，抑制心室重构，能持续改善心功能。本研究中，D组治疗过程中严重心律失常、急性心力衰竭、心源性死亡发生率均低于A组(P<0.05)，说明沙库巴曲缬沙坦联合芪苈强心胶囊治疗慢性收缩性心力衰竭安全性较高，能降低不良心血管事件发生率。

慢性收缩性心力衰竭的发生、发展是一个多因素作用的过程，常伴有生化指标异常。MR-proADM广泛存在于人体心脏、内分泌组织中，能发挥排钠利尿、扩血管、降压及拮抗醛固酮的作用。Galectin-3在正常人体中含量相对较少，但是对于慢性收缩性心力衰竭病人持续的应激反应会激活大量Galectin-3，导致人体血清中含量升高[14]。金属基质蛋白酶(MMPs)是一个锌依赖性蛋白酶家族，其中MMP-9在细胞外基质中具有重要作用，而细胞外基质合成与降解失衡与心室重构、心力衰竭的进展有密切关系。内皮素是内皮细胞分泌的强效缩血管物质， 慢性心力衰竭时肺循环功能障碍及肾脏灌注不足导致内皮素的清除下降，内皮素升高可影响成纤维细胞的胶原合成代谢， 导致心肌间质纤维化，促进心室重构及心力衰竭的发生。临床上，将沙库巴曲缬沙坦联合芪苈强心胶囊用于慢性收缩性心力衰竭病人中能发挥不同治疗优势，有助于降低病人生化指标水平，从而控制疾病的发生、发展[15]。本研究结果显示，D组治疗4个月后血清NT-proBNP、MR-proADM、Galectin-3、MMP-9、ET-1水平均低于A组、B组及C组(P<0.05)，说明沙库巴曲缬沙坦联合芪苈强心胶囊能降低慢性收缩性心力衰竭病人生化指标水平。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦联合芪苈强心胶囊用于慢性收缩性心力衰竭病人能获得较好的近期疗效，有助于改善MR-proADM、Galectin-3等因子水平，降低主要心血管不良事件发生率，且药物安全性较高。