利伐沙班联合阿司匹林口服治疗恶性肿瘤合并急性脑梗死临床观察

李婛，黄燕兰，陈晓菊

广西医科大学附属肿瘤医院综合内科，南宁 530021

恶性肿瘤合并血栓栓塞的发病率居高不下［1］，6个月内脑卒中的发生率约为3%［2］。最常见血栓栓塞类型有静脉血栓栓塞、动脉血栓栓塞和弥散性血管内凝血等。肿瘤和某些抗肿瘤药物易导致动脉血栓，随着肿瘤化疗、靶向药物、免疫治疗的兴起和人口老龄化，动脉血栓的发病率将会增加［3］。但是目前此类患者的预防和治疗均存在一定争论，抗血小板聚集还是抗凝治疗是争论的焦点。目前肿瘤合并脑梗死机制并不清楚，尚无有效治疗方案。

脑梗死发生多是由于动脉粥样硬化引起的，但是恶性肿瘤合并脑卒中可能与高凝状态有关。基于COMPASS研究，笔者预测抗血小板联合抗凝能更好地预防肿瘤合并脑梗死。脑梗死治疗指南中的抗血小板药物主要有阿司匹林或氯吡格雷。利伐沙班为X 因子抗凝剂。本研究观察了利伐沙班联合阿司匹林治疗恶性肿瘤合并急性脑梗死的效果，为肿瘤合并脑梗死提供新的有效治疗方法。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年9月—2020年9月在广西医科大学附属医院及广西医科大学附属第一医院住院的恶性肿瘤合并脑梗死患者28 例，年龄45～75 岁。依据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［4］经过影像学证实为脑梗死，恶性肿瘤均由病理组织证实，且Karnofsky（KPS）功能状态评分≥70分。脑卒中起病时间6～72 h。纳入标准：TOAST 分型排除大动脉狭窄或闭塞、心源性及其他内科疾病引起的脑梗死；不合并糖尿病、高血压病，低度密度脂蛋白在3.12 mmol/L 以下，无烟酒嗜好，无家族遗传史；通过头颅MRI或CT 证实有梗死患者病灶；NIHSS 评分在4～7 分的患者；签署本研究的知情同意书。排除标准：重大并发症、恶化或死亡；病程中有出血的患者；肿瘤发生颅内转移的患者。患者中男18 例（58.06%）、女13 例（41.94%），中位年龄64 岁（54～75 岁），肿瘤类型：肠癌3 例（9.68%）、肺癌18例（58.06%）、胃癌5 例（16.13%）、宫颈癌2 例（6.45%）、肝癌3例（9.68%）。根据治疗药物的不同将患者随机分为利伐沙班联合阿司匹林组9 例、利伐沙班组9 例、阿司匹林组10 例。利伐沙班联合阿司匹林组9 例，男5 例、女4 例，年龄（63.31 ± 2.17）岁；利伐沙班组9 例，男5 例、女4 例，年龄（63.14 ±2.11）岁；阿司匹林组10 例，男6 例、女4 例，年龄（63.34 ± 2.31）岁；三组年龄、性别比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。

1.2 利伐沙班、阿司匹林的应用方法 利伐沙班联合阿司匹林组给予利伐沙班片2.5 mg，2 次/日，口服；阿司匹林肠溶片100 mg ，1次/日，口服。利伐沙班组给予利伐沙班片10 mg ，1 次/日，口服；阿司匹林组给予阿司匹林肠溶片100 mg，1 次/日，口服。长期使用，没有出血的情况下终生服用。

1.3 血清D-聚体的检测 入院时与治疗14天时抽外周血，利用免疫比浊法、SF-820 全自动凝血测试仪测定血清D-二聚体。

1.4 NIHSS 评分、MRS 评分、Barthel 指数的测算入院时及治疗第14天，根据美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分评估神经功能缺损，Modified Rankin Scale（MRS）评分评定卒中后患者神经功能恢复情况，Barthel 指数评定日常生活能力。评分标准：NIHSS 评分：0～1 分正常或者近乎正常，1～4 分小卒中，5～15 分中度卒中，15～20 分中—重度卒中，21～42 重度卒中；MRS 评分：1 级指尽管有症状但未见明显残障，能完成所有经常从事的活动；2 级指轻度残障，不能完成所有以前能从事的活动，但能处理个人事务而不需要帮助；3 级指中度残障，需要一些协助，但行走不需要协助；4 级指重度残障，离开他人协助不能行走以及不能照顾自己身体的需要；5 级指严重残障，卧床不起，大小便失禁，需持续的护理和照顾；6 级指死亡；Barthel 指数：0～20 分极严重功能障碍，20～45分严重功能障碍，50～70分中度功能障碍，75～95分轻度功能障碍，100分自理。

1.5 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件。计量资料经Shapiro-Wilktest检验均符合正态分布，以±s表示，三组间比较采用方差分析，进一步两组间比较采用LSD-t检验；计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组血清D-二聚体水平比较 利伐沙班联合阿司匹林组、利伐沙班组、阿司匹林组入院时血清D- 二 聚 体 水 平 分 别 为（1.37 ± 0.33）、（1.33 ±0.37）、（1.27 ± 0.35）ng/mL，治疗第14 天时分别为（0.62 ± 0.24）、（0.81 ± 0.41）、（0.91 ± 0.28）ng/mL。入院时三组血清D-二聚体水平比较，P＞0.05；治疗14 d 时，三组血清D-二聚体水平均较前降低（P均＜0.05），以利伐沙班联合阿司匹林组为著（P＜0.01）。

2.2 三组NIHSS 评分、MRS 评分、Barthel 指 数 比较 入院时三组NIHSS 评分、MRS 评分、Barthel 指数比较，P均＞0.05。治疗14 d 时，三组NIHSS 评分、MRS 评分、Barthel 指数评分均较 前降低（P均＜0.05），以利伐沙班联合阿司匹林组为著（P均＜0.01），利伐沙班组与阿司匹林组比较，P均＞0.05。三组不同时间NIHSS 评分、MRS 评分、Barthel 指数见表1。

表1 三组不同时间NIHSS评分、MRS评分、Barthel指数（分，±s）

表1 三组不同时间NIHSS评分、MRS评分、Barthel指数（分，±s）

组别利伐沙班组入院时治疗第14天阿司匹林组入院时治疗第14天利伐沙班+阿司匹林组入院时治疗第14天n 109 9 NIHSS 5.00 ± 1.093.00 ± 1.115.50 ± 1.013.40 ± 1.455.30 ± 1.102.00 ± 0.91 MRS 3.01 ± 1.052.11 ± 0.462.90 ± 1.082.01 ± 0.653.21 ± 1.121.21 ± 0.32 Barthel指数42.31 ± 8.9760.45 ± 7.5644.05 ± 9.0361.31 ± 8.6544.11 ± 7.3486.21 ± 11.90

3 讨论

恶性肿瘤合并缺血性卒中目前并无有效预测指标。有研究认为，恶性肿瘤合并缺血性卒中与D-二聚体增高有一定关系。恶性肿瘤并发缺血性脑卒中的患者中有20%～40%无明显的脑卒中危险因素，被称为恶性肿瘤相关脑梗死［5］，可能与机体的高凝状态有关。JAK 等［6］曾收集并分析了2652 例急性脑梗死患者的资料，发现其348例有恶性肿瘤，而其中的71例患者无脑卒中危险因素，也无大动脉病变依据，但外周血中D-二聚体水平升高。从而推论出肿瘤患者合并D-聚体增高是发生脑卒中的因素之一。AY 等［7］认为，D-二聚体增高是肿瘤患者出现血栓的独立因素，可以反映肿瘤患者是否为高凝状态。本研究中恶性肿瘤合并脑梗死患者血清D-二聚体高于正常值，通过抗凝及抗血小板治疗后下降，支持文献报道。肿瘤导致高凝状态有以下几类原因：①凝血系统激活：受损的内皮细胞易与肿瘤细胞相结合，从而激活体内细胞系统，生成细胞因子激活体内凝血系统［8］。②抗凝作用降低：恶性肿瘤破坏血管内皮细胞，导致凝血酶Ⅲ缺乏、以及凝血酶调节蛋白等拮抗凝血酶或凝血因子的物质减少；肿瘤细胞可诱导单核巨噬细胞分泌IL-1、TNF、氧自由基，下调组织因子途径抑制物（TFPI），同时凝血酶调节蛋白表达减少，从而导致蛋白C表达降低，内皮细胞增加；激活凝血因子后，大量抗凝物质被消耗。③纤溶系统被抑制［9］：肿瘤细胞可以分泌纤溶酶原激活物抑制剂-1，可以抑制组织型纤溶酶原激活物和尿激酶型纤溶酶原激活物，降低纤溶功能；损伤的血管内皮细胞能够释放大量的组织型纤溶酶原，使纤溶功能降低。④化疗药物的应用：化疗药物可导致血管内皮损伤，从而启动凝血机制；诱导血小板活化和聚集；使一些抗凝物质水平降低，如蛋白S、蛋白C；增加Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制物［10］。⑤放射治疗：在放射治疗过程中有可能损伤病灶周围的血管，受损伤的血管可激活相应的炎性反应、促进凝血、导致血栓形成［11］。有研究表明，肺癌术后的放射治疗可增加缺血性卒中的风险［12］。

抗血小板聚集还是抗凝治疗恶性肿瘤相关性脑梗死目前尚无共识。有研究表明，肿瘤患者合并缺血性脑卒中首选抗凝治疗，同时需要控制原发肿瘤的进展［13］；新型口服抗凝药物对肿瘤合并脑梗死可能有更好的疗效［14］。利伐沙班是Xa 因子直接抑制剂，为口服制剂，它能同时抑制游离的Xa 因子及其参与形成的凝血酶Ⅲ。临床研究已证实，它能有效地预防髋关节置换术后、膝关节术后以及一些制动患者的深静脉血栓发生率，同时也能降低非瓣膜性房颤患者的脑梗死和肺栓塞的发生率［15］。Xa 因子是内源性及外源性补充凝血作用途径的共同通道，利伐沙班的作用是直接抑制了内源性及外源性凝血，最终导致凝血酶催化剂血栓素的产生，从而起到抗凝作用，但其并不抑制血栓素，对血小板功能不影响。因此，患者出血的风险较低，在抗凝过程中无需检测凝血时间。口服利伐沙班的药物浓度峰值在用药后2～4 h 出现，半衰期为5～9 h。因此在临床中的使用，可以是1天1次，或者1天2次。利伐沙班有2/3 在肝脏中代谢，1/3 以原型通过肾脏排泄，并且重复服药不会产生药物蓄积。COMPASS 研究［16］发现，利伐沙班2.5 mg，2 次/天联合阿司匹林100 mg可有效降低冠状动脉疾病或外周动脉疾病患者心肌梗死、卒中及心血管病死亡风险。

总之，利伐沙班联用阿司匹林可否能预防及治疗恶性肿瘤患者相关脑梗死目前仍未明确。肿瘤患者形成血栓的机制较为复杂，高凝状态、纤溶系统被抑制、血管内皮被破坏等均是形成血栓的原因。本研究中经过14 d 治疗，各用药组NIHSS 评分、MRS评分、Barthel 指数均较入院时明显改善，以小剂量的利伐沙班联用阿司匹林组的改善最显著，提示小剂量的利伐沙班联用阿司匹林治疗恶性肿瘤相关性脑梗死优于单用阿司匹林或者利伐沙班。但由于样本量少，及入选患者均为轻型卒中，且只对比了治疗14 d的临床效果，研究时间较短，无法观察并发症情况，可能有一定偏倚，因此需要更大样本量及更长时间的观察来进一步验证试验结果。