克罗恩病英夫利昔单抗治疗失应答的影响因素分析

杨花花，周旭春，黄怡，袁雪，文友飞

1 重庆医科大学附属第一医院消化内科，重庆 400010；2 贵州医科大学附属医院消化内科

克罗恩病（CD）是一种慢性炎性疾病，缓解和复发交替出现，不能治愈，需要终生治疗。英夫利昔单抗（IFX）可有效地诱导和维持CD 患者病情缓解，在CD治疗中发挥着重要作用［1］。大部分患者对IFX反应较好，但部分患者应答不佳，出现失应答，包括原发失应答和继发失应答［2］。IFX 诱导机体形成的抗抗体可降低其血药浓度，导致失应答。指南推荐根据治疗药物监测到的IFX 药物浓度及抗抗体水平预测失应答，并指导失应答患者的治疗［3-4］。但治疗药物监测临床上未广泛开展，而根据患者的临床资料评估应答情况更常见。研究发现，基线C 反应蛋白（CRP）水平、血清粪便钙卫蛋白水平、病程及联用免疫抑制剂等均和CD 患者的应答情况有关［5-8］，由于人群的异质性及研究方法的不同，不同研究结论并不一致。我们对2015年7月— 2021年7月重庆医科大学附属第一医院收治的63例CD 患者的临床资料进行了回顾性分析，以了解IFX 治疗CD 失应答的发生情况，并进一步分析失应答的影响因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料 63 例CD 患者，均符合WHO 推荐的CD 诊断标准，年龄16～65 岁，均规律应用IFX 治疗≥3次（5 mg/kg，静脉滴注，0、2、6周，此后每8周给药1 次）。排除标准：临床资料不齐全，合并其他感染性疾病及妊娠患者。患者男46 例、女17 例，吸烟者12 例、饮酒者6 例，病程24（12，48）个月，诊断时患者年龄蒙特利尔分型A2 型居多（50 例）、肠道受累部位依次为L3＞LI＞L2＞L4（L3 最多，28 例）、疾病行为B1 型最多（37 例），联用免疫制剂4 例、肠内营养24 例，合并瘘管14 例、肛周病变14 例、肠外表现11例。

1.2 分析方法 回顾性分析CD 患者的基线资料，包括年龄、性别、发病至治疗时间（病程）、蒙特利尔分型（包括诊断时年龄A、病变部位L 和疾病行为B）、联用免疫制剂、联合肠内营养、合并瘘管、合并肛周病变、合并肠外表现、治疗前克罗恩病活动指数（CDAI）评分、BMI、CRP、CRP 降低率［（第四次治疗前CRP－基线CRP）/基线CRP］、基线红细胞沉降率（ESR）、基线血红蛋白（Hb）、基线白蛋白（ALB）等。

根据IFX 诱导治疗3 次后的CDAI 评分将患者分为应答组（CDAI 评分下降≥70 分）52 例和原发失应答组（诱导治疗3 次后患者的临床症状和体征无明显改善）8例（12.7%），3例患者在第4次治疗前失访。应答组的52 例患者根据应答情况分为继发失应答（对诱导治疗有反应的患者在维持治疗期间因疾病活动需要增加给药剂量、缩短输注间隔、转换治疗，进行CD 相关的手术或因不良反应需要停止治疗）组14 例（22.2%）和持续应答（IFX 治疗持续有效，包括因临床缓解、怀孕和经济等原因而停止治疗的患者）组38 例。持续应答组中，32 例患者在随访期间持续使用IFX治疗，6例患者失访。比较各组上述基线资料的差异。22 例发生失应答的患者中，男12 例、女10 例，平均病程36 个月，蒙特利尔分型以A2、B1、L3型最多。

采用SPSS22.0 软件分析数据。 采用Shapirowilk 检验和直方图方法进行正态分布检验。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，组间比较用非参数检验。计数资料用例（%）表示，组间比较用χ2检验或Fisher’s 检验。筛选出单因素分析中有统计学意义的变量采用Logistic 回归进行多因素分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CD 患者IFX 治疗原发失应答的影响因素 原发失应答组男37 例、女15 例，病程［24（12，48）］月，年龄以A2 型居多、肠道受累部位L3 型居多、疾病行为B1型居多，联合肠内营养17例，合并瘘管9例、合并肛周病变13 例，BMI 为（19.2 ± 3.0）kg/m2，CRP为［11.6（5.0，23.3）］mg/L，ESR 为［36.0（13.3，50.5）］mm/h，Hb为（116 ± 25）g/L，ALB 为（37 ± 6）g/L。应答组男6 例、女2 例，病程［18（11，33）］月，蒙特利尔分型以A2、L3、B3 型多见，联合肠内营养6 例，合并瘘管4 例、合并肛周病变1 例，BMI 为（15.3 ±2.7）kg/m2，CRP 为［15.7（6.0，43.8）］mg/L，ESR 为［58.5（24.5，75.8）］mm/h，Hb 为（107 ± 23）g/L，ALB 为（39 ± 7）g/L。

两组性别、病程、诊断时年龄、病变部位、合并瘘管、合并肛周病变、CRP、ESR、Hb及ALB 比较，P均＞0.05；两组疾病行为、联合肠内营养和BMI 比较，P均＜0.05。纳入患者年龄、疾病行为、合并瘘管及BMI 进行多因素Logistic 回归分析，结果显示各指标均非CD 患者IFX 治疗原发失应答的影响因素（P均＞0.05），见表1。

表1 IFX治疗原发失应答影响因素的Logistic回归分析结果

2.2 CD 患者IFX 治疗继发失应答的影响因素 继发失应答组男6 例、女8 例，病程［42（12，60）］个月，蒙特利尔分型中年龄以A2 型多见、肠道受累部位L1 型多见、多数患者诊断时的疾病行为为B1 型，联用免疫制剂1例、肠内营养6例，合并瘘管4例、肛周 病 变4 例、肠 外 表 现4 例，CDAI 评 分［292.7（214.2，493.9）］分，BMI（18.4 ± 2.3）kg/m2，CRP［20.9（7.7，26.7）］mg/L，CRP降低率［0.69%（-1.51%，0.78%）］，ESR（37.6 ± 24.9）mm/h，Hb（102 ±18）g/L，ALB 为（35 ± 6）g/L。持续应答组男31 例、女7 例，病程［24（12，36）］个月，蒙特利尔分型以A2、L1、B1 型多见，联用免疫制剂3 例、肠内营养11例，合并瘘管5 例、肛周病变9 例、肠外表现3 例，CDAI 评 分211.7［（146.3，304.6）］分，BMI 为、（19.5 ± 3.3）kg/m2，CRP为、［10.0（4.8，20.0）］mg/L，CRP 降低率［0.63%（-0.14%，0.90%）］，ESR 为（37.9 ± 31.6）mm/h，Hb（121 ± 25）g/L，ALB（38 ±7）g/L。

两组病程、蒙特利尔分型、联用免疫制剂、联合肠内营养、合并瘘管、合并肛周病变、肠外表现、BMI、CRP、CRP 降低率、ESR 及ALB 比较，P均＞0.05。 两组性别、CDAI评分和Hb比较，P均＜0.05。将性别、合并肠外表现、CDAI 评分和Hb 纳入Logistic 回归进行多因素分析，结果显示女性患者及治疗前CDAI 评分＞220 分是CD 患者IFX 治疗继发失应答的独立预测因素（P均＜0.05），见表2。

表2 CD 患者IFX治疗继发失应答影响因素的Logistic回归分析结果

3 讨论

IFX 治疗CD 失应答常见。 国外研究发现，10%～30% 的CD 患者对IFX 原发性无应答，最初起效的患者中，20%～40% 的患者出现继发性失应答［2］。 本 研 究 显 示，CD 患 者 原 发 失 应 答 率 为12.7%，继发失应答率22.2%，失应答发生率较国外稍低。IFX 治疗失应答的原因暂不清楚，IFX 的免疫原性被认为是最主要的原因，其他原因包括药物浓度，疾病因素和患者本身因素等。治疗药物浓度检测一般需要2～4 周的时间，费用较高，很多患者不愿意检测。而患者的临床资料更容易获得，用来预测IFX失应答更常见。

CD 是透壁性炎症，可累及黏膜全层，造成肠腔狭窄或穿透。研究表明，狭窄和穿透型疾病行为与CD 患者 腹部手 术显著 相 关（HR：6.17；95%CI：2.81～13.54；HR：3.39；95%CI：1.45～7.92）［9-10］。CD导致的肠腔狭窄在病程早期多为炎性狭窄，后期进展为纤维性狭窄，实际上炎性狭窄也有纤维性成分，目前尚无治疗纤维狭窄较好的方法，尚无可以改变纤维狭窄进展的药物，这些患者后期往往需要手术切除治疗。穿透型CD 患者并发的肠瘘及腹腔脓肿等亦需要手术治疗。本研究发现，狭窄或穿透型疾病行为和原发失应答相关，因此治疗过程中需要密切监测狭窄或穿透型患者的IFX治疗应答情况。

张春霞等［11］研究发现，CD患者肠道病变常常导致营养丢失过多或吸收障碍，加上因腹痛、腹泻等营养摄入减少，患者容易合并营养不良，较低的BMI可通过影响IFX 的代谢而影响治疗［12］。在开始治疗前纠正患者的营养状况，有助于减少IFX 治疗失应答的发生。但是BMI 不是越高越好，GUERBAU 等［13］发现BMI ＞25 kg/m2的患者IFX 治疗失应答亦常见，肥胖可促进促炎因子肿瘤坏死因子-α 的表达，导致IFX 浓度降低，从而导致IFX 失应答。本研究发现，低BMI 与原发失应答相关，支持文献报道，提示CD患者应适当增加营养。

饮食因素在CD 发病中的作用已被证实，高脂高饱和脂肪酸饮食容易诱导CD 发病及复发，实施以氨基酸和多肽为主的肠内营养，限制患者的脂肪摄入量，可降低膳食抗原，降低黏膜细胞因子，改善肠道通透性和调节肠道菌群，快速诱导CD 患者病情缓解［14］。IFX 维持治疗期间联合肠内营养可以维持CD 患者病情缓解，有利于阻止继发失应答［15］。本研究发现，不联合肠内营养和原发失应答相关。说明IFX 治疗的同时重视肠内营养的实施，有助于改善应答情况。

研究［16］发现，基线CRP 水平＞1 mg/dL 联合CRP降低率＞-70% 是IFX 治疗CD 失应答的预测因素（P＜0.05）。CRP 反映机体的炎症水平，基线CRP 水平越高，表明炎症负担越重，对IFX 的治疗反应就越好。CRP 降低率反映患者对IFX 治疗的反应情况，联合基线CRP可以用来预测IFX失应答情况。本研究未发现CRP 和IFX 继发失应答有关，需进一步研究证实。

CDAI 评分是对CD 活动性的综合评估，包括临床症状、营养状况及实验室指标，CDAI 评分越高代表CD 患者病情越重，炎症负荷越重，高的炎症水平导 致IFX 清 除 增加，导 致失 应 答［17］。 本 研 究 中CDAI＞220分即中重度CD是继发失应答的独立预测因素，说明治疗过程中应密切监测这类患者的应答情况。

CD 患者胃肠道慢性及隐匿性失血导致缺铁性或者慢性病性贫血，造成低的Hb，低Hb和失应答相关可能是因为Hb和CD的活动性及病情严重程度相关［18］。在RIEDER 等［19］的研究中，持续低Hb组患者是复杂的疾病行为及CD 相关手术的独立预测因素。此外，CD 患者贫血发生率高，贫血是最常见的肠外表现［20］。BRMD 等［21］对使用抗肿瘤坏死因子-α制剂治疗的64 例CD 患者进行分析发现，需要转化治疗的CD 患者贫血的发生率比持续使用IFX 治疗组的贫血发生率更高。本研究中低Hb 也和继发失应答相关，强调改善CD 患者的Hb 及贫血状态的重要性。

男性和女性CD 患者在流行病学、临床表现和治疗反应等方面存在差异。性别和失应答的关系暂有争议。有学者发现，男性患者IFX 体内清除率高，因而IFX 治疗失应答发生率高。但也有研究发现，女性患者的临床症状往往比男性更严重，更容易出现治疗相关的不良反应，合并肠外表现也比男性更常见，治疗依从性更差，以上原因导致女性患者更容易出现IFX 治疗失应答［22］。本研究发现，女性CD 患者更易出现IFX 治疗继发失应答。本研究样本量少，需要更大样本量的研究证实这一结论。

总之，CD 患者IFX 治疗失应答不可避免，临床上应密切监测狭窄或穿透型、CDAI＞220 分及女性CD 患者的应答情况，改善患者的营养状况、联合肠内营养及纠正贫血有助于减少IFX 治疗失应答的发生。下一步应着重建立IFX 治疗失应答患者的临床预测模型，并探讨IFX治疗失应答患者的治疗。