初诊Ⅳ期乳腺癌原发病灶切除手术的术式、手术时机及获益影响因素研究进展

谭启杏，黄真，莫钦国

广西医科大学附属肿瘤医院乳腺外科，南宁 530021

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。据统计，乳腺癌在我国发病率约为36.1/10 万，在恶性肿瘤发病率中排名首位，病死率为8.8/10 万［1-2］，对于女性的健康及生命安全形成了严重威胁。由于欠发达地区的人群常规体检并不普及，乳腺癌等恶性肿瘤的筛查工作仍未得到足够重视，许多乳腺癌患者在初诊时便已发现远处转移而被诊断为晚期乳腺癌。据研究报道，在新发乳腺癌患者中，初诊时便出现远处转移（初诊Ⅳ期乳腺癌）的患者占3.5%～10%［3］。目前，Ⅳ期乳腺癌仍为不可治愈的疾病，5年生存率仅为20% 左右［4-7］。原发病灶的手术切除治疗在Ⅳ期乳腺癌中的应用价值和意义一直存在较大争议。以往观点认为，Ⅳ期乳腺癌作为不可治愈的疾病，手术治疗的作用有限，一般在原发病灶出现出血、溃烂的情况时才推荐进行手术切除，从而提高患者的生存质量。而随着越来越多的研究证实原发病灶切除手术能使初诊Ⅳ期乳腺癌患者得到生存获益、延长总生存时间，接受手术治疗的患者也在增加，一些新的观点也在改变着初诊Ⅳ期乳腺癌的治疗，对于初诊Ⅳ期乳腺癌的手术指征、手术方式及手术时机的选择也随之发生变化。目前乳腺癌原发病灶切除手术的术式及疗效的影响因素仍然在不断研究中。现将近年初诊Ⅳ期乳腺癌原发病灶切除手术术式及疗效影响因素的研究进展作一综述，以期为临床诊疗提供参考。

1 初诊Ⅳ期乳腺癌原发病灶切除手术的术式及手术时机

1.1 原发病灶切除手术的术式 乳腺癌原发病灶切除手术包括两个部分，即对乳房病灶的处理和腋窝淋巴结的处理。乳房病灶的处理方式主要包括保乳、乳房全切两类手术，而腋窝的处理方式包括前哨淋巴结活检术或清扫术。初诊Ⅳ期乳腺癌原发灶切除手术的术式与早期乳腺癌术式相似，应根据患者的具体情况、个人意愿等，制定个体化的手术方案，但应确保手术切缘阴性。美国的一项回顾性研究分析了2003-2012年生存期大于12月的24015例初诊Ⅳ期乳腺癌患者［8］，发现初诊Ⅳ乳腺癌原发灶手术的手术方式与早期乳腺癌的手术方式并无明显差异，包括乳房切除术、保乳手术及乳房再造等，但先行全身治疗后再行手术治疗的患者，更多选择乳房切除术。该研究结果也显示，原发病灶、手术方式及切缘状态与患者总生存相关，保乳手术及切缘阳性的患者总生存时间更短。 在前瞻性、多中心的BOMET MF14-01 研究中［9］，原发灶外科手术治疗组的患者保乳的比例为31%，乳房切除的比例为69%；进行腋窝前哨淋巴结活检术为39.6%，最终行腋窝淋巴结清扫术为78.4%。MF07-01 研究［10］中，原发灶外科手术治疗组的患者保乳的比例为26%，乳房切除的比例为74%；腋窝前哨淋巴结活检为17%，最终行腋窝淋巴结清扫术为92.8%；TATA 研究［11］中，原发灶外科手术治疗组的患者行保乳的比例为23%，乳房切除的比例为72%。以上前瞻性临床研究中，初诊Ⅳ乳腺癌原发灶手术的手术方式主要根据原发肿瘤大小、肿瘤与乳房的比例以及患者个人意愿等因素综合考虑，但研究报道中并没有分析不同的手术方式对患者生存时间的影响。尽管对于Ⅳ期乳腺癌原发病灶切除手术术式的选择、切除范围等目前尚无指南和共识可循，但临床医生普遍认为原发病灶手术应尽量达到手术切缘阴性，尽可能最大范围切除病灶的同时还要考虑手术带来的损伤和术后并发症等。

1.2 原发病灶切除手术的时机 初诊Ⅳ期乳腺癌原发病灶切除手术治疗的最佳时机是一个有争议的问题。传统观念认为，Ⅳ期乳腺癌患者仅在原发肿瘤出现相应的症状时，如原发灶出血、溃烂的情况，为改善生活质量才推荐手术治疗。而近年随着大量回顾性研究显示，原发病灶切除手术能改善Ⅳ期乳腺癌患者的预后，原发病灶切除手术的时机也成为制定临床治疗决策时需要考虑的问题。既往有实验研究结果表明，乳腺癌原发灶切除之后能够提升转移病灶对化疗药物的敏感性，主要机制是由于原发癌灶切除之后会释放体内血管生成因子，有效地实现转移灶血管生成与化疗药物的渗透作用［12-13］。同时，外科手术能够消除一些对化疗不敏感的坏死组织与血供不丰富的肿瘤组织，减缓肿瘤的进展。另外，外科手术也可以减少瘤体中耐药细胞的形成，主要是因为同时消除了原发灶之中的肿瘤干细胞。由此可以看出，外科手术及时切除原发肿瘤对于疾病的后期控制能够形成一定的积极作用。另外有学者提出的“自我种植”理论则认为，原发癌灶是导致肿瘤出现远处转移的根本，同时由此游走出的肿瘤细胞能够利用血液循环系统转回原发灶之中，且不断生长，说明循环肿瘤细胞有助于肿瘤的继续生长，尽早切除原发灶可减少肿瘤负荷及循环肿瘤细胞，有助于抑制肿瘤的生长［14］。另外有研究认为，手术切除原发癌灶能够有效地重新激活自身免疫系统产生肿瘤免疫活动［15］，以此来提高转移灶对药物或其他抗肿瘤治疗方式的敏感度。以上实验研究结果提示，尽早切除原发病灶似乎对于控制全身的转移病灶有着积极的作用。中山大学姚和瑞团队最近发表的一项高质量Meta 分析结果显示，较于单纯全身系统治疗，原发灶手术切除后序贯系统治疗的治疗模式可带来显著的生存获益；然而，系统治疗后序贯原发灶手术组与单纯系统治疗组相比较，两组没有总生存的差异。说明原发灶的手术时机的确会影响患者的预后，尽早切除原发灶序贯系统治疗的治疗模式可能会给初诊Ⅳ期乳腺癌患者带来生存获益［16］。土耳其MF07-01Ⅲ期临床随机对照研究将274 例临床初诊Ⅳ期乳腺癌患者按是否接受原发灶切除手术分成两个组别［10］，包括手术+ 全身治疗组的138 例患者，全身治疗组的136 例患者，手术+ 全身治疗组的手术时机为进行全身治疗前即进行。这两组患者的3年生存率分别为60% 和51%，无统计学差异。而两组患者的3年无进展生存时间分别为46 个月 与37 个月，5年 生 存 率 分 别 为41.6% 与24.4%，均有统计学差异。因此，该研究结果提示，先行原发病灶的外科手术切除再行全身综合治疗能为Ⅳ期乳腺癌患者带来远期总生存获益。美国乳腺癌转化研究联盟（TBCRC）多中心前瞻性研究TBCRC013 对112 例初诊Ⅳ期乳腺癌患者进行了研究［17］，入组患者都首先进行了一线全身治疗，其中全身治疗有效患者的3年总生存率比全身治疗无效患者好，二者分别为78% 与24%；全身治疗有效的患者中有41% 的患者接受了乳腺原发病灶的手术治疗，而随访结果显示手术组与非手术组3年总生存率比较并没有明显的差异。据此研究者认为，初诊Ⅳ期乳腺癌患者在全身有效的情况下，是否进行原发灶手术并不影响患者预后。此外，印度塔塔纪念医院（TMH）的TATA 研究（NCT00193778）针对350例初诊Ⅳ期乳腺癌患者进行了研究［11］，在进行蒽环类药物姑息化疗6周期且有效后，将患者随机分组，分为包含手术与必要辅助放疗的局部治疗组与非局部治疗组，中位随访时间23 个月，结果发现原发病灶局部处理可以延长Ⅳ期乳腺癌无进展生存时间，但两组患者总生存时间无显著差异。因此，TATA研究、TBCRC 013 这两项研究的结果均显示先系统治疗后序贯手术较单纯系统治疗对初诊Ⅳ期乳腺癌患者没有生存获益。以上结果佐证了尽早进行原发病灶的手术切除会使患者受益，然而，先系统治疗后局部手术的临床研究中，入组患者的肿瘤负荷更大，内脏转移的患者多，预后更差，还不能证明初诊Ⅳ乳腺癌的原发灶手术切除应放在全身治疗治疗之前。

此外，有临床研究证据表明，先系统治疗后序贯手术能给患者带来更多获益。BOMET MF14-01 研究结果表明，接受原发灶外科治疗的患者中，先系统治疗后序贯手术组较先手术后全身系统治疗组有更长的总生存［9］。而另一项大型的回顾性分析显示，先系统治疗后序贯手术组的总生存期为52.2 个月，术前系统治疗时间平均为6.3 个月（4.9～8.0 个月）；先手术后系统治疗的总生存期为46.8个月，两组间的总生存无显著差异，表明原发灶的手术时机不影响患者预后［8］。目前尚无头对头的临床随机对照研究比较初诊Ⅳ期乳腺癌原发灶手术切除的时机，临床工作中更多专家倾向于在系统治疗有效的基础上再行原发灶手术切除，术前系统治疗的时间为4～8 个月或至疾病的最大缓解，尤其是对于肿瘤负荷大、内脏多发转移的患者，应在全身治疗有效、疾病控制稳定的情况下再考虑予原发灶外科手术治疗。

2 初诊Ⅳ期乳腺癌原发病灶切除手术获益的影响因素

大部分的回顾性临床研究及部分前瞻性临床研究结果都表明，原发病灶的切除能给一部分的初诊Ⅳ期乳腺癌患者带来生存获益，手术获益的影响因素包括患者年龄及病情、手术切缘情况、肿瘤转移部位及数量、肿瘤分子分型等。

2.1 患者年龄及病情 MF07-01 研究表明，年龄是初诊Ⅳ期乳腺癌原发病灶切除手术获益的影响因素之一，年龄小于55 岁的患者是手术的获益人群。HARRIS 等［18］发表的Meta 分析纳入了来自10 项研究的数据，包括28693例初诊Ⅳ期乳腺癌患者，其中52.8%的患者接受了原发病灶切除术。分析结果显示行手术切除原发病灶的患者3年生存率高于未进行手术的患者。进一步的亚组分析结果表明，初治Ⅳ期乳腺癌原发灶手术获益局限在原发肿瘤小、合并症较少、肿瘤转移负荷小的患者。因此，年轻、一般情况良好、并发症少的初诊Ⅳ期乳腺癌患者可能是进行原发病灶切除手术的适合人群。

2.2 手术切缘情况及切除范围 KHAN 等［19］对美国癌症数据库（NCDB）中的初诊Ⅳ期乳腺癌患者资料进行了一项回顾性研究，入组了从1990～1993年共16023 例初诊Ⅳ期乳腺癌患者，其中57.2% 的患者行了原发灶切除手术，包括保乳手术与乳房切除术等。研究结果显示，未进行手术的患者，3年生存率为17.3%，5年生存率为6.7%；切缘无癌残留患者，保乳与乳房全切组3年及5年的生存率相似（34.7%vs.35.7% 及16.6%vs.18.4%）；切缘有癌残留患者，保乳与乳房全切的3年生存率分别为26.4%、26.1%，5年生存率分别为11.3%、11.5%，二者无明显差别。切缘无癌残留组3年及5年生存率较有癌残留组及未手术组明显提高。未手术组与切缘阴性组中的保乳组中位生存时间分别为11.9个月与22.9 个月，乳房全切组为25.3 个月，切缘阳性组中保乳组为17.6 个月、乳房全切组为20 个月。该研究表明，在总生存率方面，手术切缘阴性的患者3年生存率高于切缘阳性的患者与非手术治疗组的患者。因此研究者认为，初诊Ⅳ期乳腺癌患者原发病灶切除手术是否改善预后与切缘是否有癌残留相关，与所行手术方式（保乳或乳房全切）无显著相关性。TAN 等［20］分析了2004～2008年SEER 数据库经过治疗的10441 例初诊Ⅳ期乳腺癌患者的生存数据，患者分成四组，原发灶与转移灶切除组患者中位生存时间为51个月；仅原发灶切除组患者中位生存时间为43个月；仅转移灶切除组患者中位生存时间为31 个月，未手术组患者中位生存时间为21 个月，差异有统计学意义。此项研究入组的多为早期病例，且并没有涉及到靶向治疗等，但提示不论是R0切除还是只是原发灶切除都能够显著改善患者总生存。RAPITI 等［21］发表的回顾性研究也表明，初治Ⅳ期乳腺癌原发灶手术获益局限在手术切缘阴性的患者。RUITERKAMP 等［22］的研究也得出相似的结果。以上研究结果表明，对于初诊Ⅳ期乳腺癌患者无论采取什么手术方式，无论是原发灶还是转移灶切除，术中确保切除部位无癌残留、获得切缘阴性是降低术后乳腺癌死亡相关风险的因素之一。

2.3 肿瘤转移灶的部位和数量 KHAN 等［19］在对NCDB 数据库的Ⅳ期乳腺癌病例回顾性研究中发现，转移灶的部位和数量影响患者原发灶手术治疗的选择，其中，只有1处转移的患者选择原发灶切除治疗的要多于多处转移的患者，有61.7% 的骨及软组织转移的患者选择了手术，只有52.7% 内脏转移的患者选择手术。通过多因素分析表明，多个转移部位或内脏转移等都是独立的不良预后因素。BOTTERI等［23］的回顾性研究纳入了187例初诊Ⅳ期原发灶T1～3 并骨转移的乳腺癌患者，中位随访58个月，无进展生存期在手术组中是27 个月，在非手术组中是22个月。5年的无进展生存率分别为23%和9%，差异有统计学意义。但该研究亚组分析结果表明，在原发灶切除手术中可以获益的只是单纯的骨转移患者，有内脏转移的患者生存时间并无提高。一项对SEER 数据库的研究［24］也得出相似结论，该研究统计了2010～2013年的数据，纳入8901例初诊骨转移乳腺癌患者，单纯骨转移组中位生存时间为37 个月，而多脏器转移组是21 个月；手术组是43 个月，非手术组是25 个月，这些差异均具有统计学的意义，其中相比较于非手术组，手术组能够减少的死亡风险约有43%。我们近期发表的一项回顾性研究结果也表明，单纯骨转移或转移数量≤3 个的初诊Ⅳ期乳腺癌患者进行原发病灶切除能够带来生存获益，原发灶切除手术针对内脏转移的患者，带来的生存获益不大［25］。在前瞻性研究中，MF07-01 研究入组人群主要是以骨转移为主，患者的肿瘤负荷较小，原发病灶切除手术后5年的总生存率明显提高，亚组分析结果也表明仅有骨转移的初治Ⅳ期乳腺癌能从原发病灶切除手术得到生存获益。TATA研究及TBCRC 013 研究入组的人群是以内脏转移为主的乳腺癌，肿瘤负荷大，原发病灶的手术治疗无生存获益。因此，目前观点认为，患者转移病灶数量小于5 个，特别是单纯骨转移以及软组织转移患者更能在原发灶切除中获益。

2.4 肿瘤分子分型 乳腺癌的分子分型是影响预后的重要因素。TAN 等［20］研究认为，激素受体阳性的Ⅳ期乳腺癌患者较激素受体阴性的患者更容易从手术中获益。他们将激素受体阳性的患者分为四组，包括原发灶与转移灶均切除组（R0 组）、仅原发灶切除组、仅转移灶切除组、未手术组，这四组患者的中位生存期分别为66、52、38、28 个月，这四组间的差异具有统计学意义。而在激素受体阴性的患者中，R0 组中位生存期为18 个月，仅原发灶切除组为24 个月，仅转移灶切除组为12 个月，未手术组为12个月，R0 组与仅原发灶切除组，仅转移灶切除组与未手术组间之间的生存差异并没有统计学意义。由此可见对于激素受体阳性的患者原发灶的手术切除能带来更长的生存获益，而对于激素受体阴性的患者选择手术应谨慎。VOHRA 等［26］于2018年发表的一项回顾性研究，分析了1988～2011年间SEER 数据库中初诊Ⅳ期乳腺癌29916 例，包括进行了手术治疗的15129 例患者，其余的未接受手术治疗。分析结果显示，手术组与非手术组的平均生存时间分别是34个月与18个月，原发性病灶切除可以延长患者总生存期。该项研究中，手术组的患者中激素受体阳性的患者比例高于非手术组。另一项来自贝勒斯医学院的研究结果显示，在入组的807 例初诊Ⅳ期乳腺癌患者中，手术组患者的中位生存期为27.1个月，而非手术组的中位生存期为16.8 个月，手术组生存期明显延长；这项研究中接受手术治疗的患者也多为激素受体阳性的患者［27］。MF07-01 研究结果也表明，激素受体阳性的患者更能从原发病灶切除手术中获益，而激素受体阴性的患者手术与否对患者远期生存无影响。也有研究者发现，切除原发病灶是否改善预后与分子分型无关。GONG 等［28］分析了2010～2013年SEER 数据库，纳入了有明确分子分型的初诊Ⅳ期乳腺癌患者7578 例，HER2 + /HR + 、HER2-/HR + 、HER2 + /HR-、HER2-/HR-的患者比例分别为17.1%、60.6%、9.2%、13.2%。纳入的患者中有37.3% 的患者接受了原发病灶切除手术，进行手术切除的患者较非手术切除的患者有更好的生存预后，基于分子分型的亚组分析结果也表明，无论是何种分子分型的患者均能从原发灶切除手术中获益，各分子分型间的生存时间无统计学差异。

综上所述，初诊Ⅳ期乳腺癌行原发灶切除手术能够给患者带来生存获益。初诊Ⅳ乳腺癌原发灶切除手术的术式应尽量达到手术切缘阴性，更多专家倾向于在系统治疗有效的基础上再行原发病灶切除手术。初诊Ⅳ期乳腺癌原发病灶切除手术获益的影响因素包括患者年龄及病情、手术切缘情况、肿瘤转移部位及数量、肿瘤分子分型等；年轻、病情轻、合并症少、激素受体阳性，仅骨转移且能确保切缘阳性的患者能从原发灶手术治疗中得到生存获益。今后仍然需要更多的前瞻性随机临床试验证实目前的研究成果，从而指导初诊Ⅳ期乳腺癌实施个体化的治疗策略，并最大程度延长患者的生存期，提高生存质量。