新型支气管镜检查技术在肺外周病变诊断中的应用进展

白灵泉，陈璞莹，2

1 内蒙古医科大学，呼和浩特 010059；2 呼和浩特市第一医院呼吸与危重症医学科

肺外周病变被定义为支气管镜检查不可见的节段性支气管以外的病变，通常被认为是肺外周三分之一的结节、肿块和浸润病灶［1-2］。诊断肺外周病变的常规活检方法包括X线透视或非透视引导的经支气管镜活检（TBLB）及胸部计算机断层扫描引导的经皮肺部穿刺针吸活检（TNB）。TNB 的敏感度为90%，但穿刺路径可能受骨性胸廓遮挡的影响，且当肺外周病变病灶较小或位于远离胸壁时，出现气胸和出血并发症的风险相对较高［3-5］。普通支气管镜直视下很难探查到肺外周病变，常常需要透视引导提高敏感性。传统TBLB 发生气胸、出血并发症的风险较低，但其敏感度受病灶大小和位置的影响而波动较大（34%～63%）［3，6］。近年新型支气管镜检查技术相继涌现，包括超细支气管镜（UTB）、支气管内超声（EBUS）、导航支气管镜（NB）等，与传统支气管镜检查相比，这些技术旨在优化筛选肺外周病变的检查通路，提高诊断率，并且与CT 引导的TNB 等经皮技术相比，无辐射暴露，且气胸、出血并发症发生率更低。近年新型支气管镜检查技术越来越多地应用在肺外周病变活检中，且取得一定的研究成果，现将新型支气管镜各项检查技术在肺外周病变中的应用进展进行综述，为临床开展相关技术提供借鉴。

1 UTB检查技术在肺外周病变诊断中的应用

UTB 暂无被广泛接受的正式定义，据文献一般定义为外径≤3.5 mm 的支气管镜［7］。1968年，柔性支气管镜之父Shigeto Ikeda 制造出了3.3 mm 的细支气管镜［8］。发展至今，已有各类口径的UTB，外径一般是2.8～3.5 mm、钳道内经为1.2～1.7 mm，向上弯曲180°～210°，向下弯曲130°。因支气管越向外围分支，直径越小，外径约为5 mm 的标准支气管镜太粗，无法进入肺周围区域。UTB 尺寸小具有更好的可操作性，能够更深入地观察气管支气管树，到达第6 至第8 级支气管，可较容易探及病灶，并获得有价值的标本，提高活检准确率。YAMAMOTO 等［9］在对周围型肺癌的研究中，比较UTB 与传统支气管镜的诊断能力，对传统支气管镜检查中获得的标本进行了快速细胞学检查，32 例快速细胞学检查呈阴性的患者立即进行UTB，最终有59.3%（19/32）的患者获得阳性的诊断标本。另一项前瞻性研究中，在标准支气管镜检查无法发现的支气管内病变，改用UTB（外径3.5 mm、钳道直径1.7 mm、活检钳直径5 mm）进行支气管活检，诊断阳性率为69.4%（68/98）［10］。此两项研究说明UTB 较传统支气管镜有优势。但UTB 操作也有局限性，外径过细的UTB 灵活度高，受患者呼吸运动影响较大，难以控制；内径越小，吸力越小，即使少量的出血或分泌物也会严重影响视野的清晰度。为了克服局限性，UTB 必须在引导方法的配合下使用，包括EBUS、导航设备和透视，才可以增强其对肺外周病变的诊断效能。

2 EBUS检查技术在肺外周病变诊断中的应用

近年，EBUS 引导的经支气管肺活检（EBUSTBLB）已用于诊断肺外周病变。EBUS 有两种主要类型：凸面超声（CP-EBUS）可用于纵隔和肺门淋巴结取样，主要诊断中央肺病变及其分期，而放射状或径向超声（R-EBUS）主要用于肺外周病变的诊断［11］。R-EBUS 由奥林巴斯公司于1999年首先推出，它是一种非常细薄的超声探头，可垂直于支气管镜的工作通道方向旋转360°获得气道及气道周围结构的实时高分辨率图像。该技术首先根据CT扫描、导航等方法规划进镜路径，将支气管镜引导至靠近病变的段口内，当支气管镜尖端位于肺外周病变附近且无法进一步推进时，则在引导鞘（GS）的配合下将REBUS 探头通过支气管镜的工作通道向病灶推进。在超声图像显示的异常部位（大多是低回声区）撤回R-EBUS探头，而GS留在原位作为导向工作通道，活检器械再经GS推进到病变处进行采样。R-EBUS对肺外周病变的病灶定位性能突出，已被广泛证实。CHEN等［12］应用支气管镜活检467个外周肺结节，使用R-EBUS 成功识别了446 个（96%），还发现当径向探头位置在目标病灶内时，诊断率为84%，而当探头位于病灶附近时，诊断率为48%。在ALI 等［11］评估R-EBUS 诊断肺外周病变性能的荟萃分析中，REBUS 的总体加权诊断率为70.6%（95%CI：68%～73.1%），对大于2 cm 的病变、恶性病变、CT 上显示支气管征阳性的病变以及R-EBUS 探头位于病灶内而不是靠近病灶时诊断率更高，总体并发症发生率较低（2.8%）。说明使用R-EBUS可以识别绝大多数肺外周结节，且R-EBUS 探头与目标病变的相对位置显著影响诊断率。R-EBUS 只有通过气管镜钳道，且在气管腔内才具备病灶定位功能，如想进一步提升定位能力，需要联合导航技术实现。

3 NB检查技术在肺外周病变诊断中的应用

为了提高支气管镜检查技术对肺外周病变的导航定位能力，多种导航支气管镜被开发出来，包括虚拟支气管镜导航（VBN）、电磁导航支气管镜（ENB）和锥形束计算机断层扫描（CBCT），通过可视化的三维肺模型将支气管镜引导至其预期目标，从而提高肺外周病变的诊断率。

3.1 VBN 技术在肺外周病变诊断中的应用 VBN是所有导航技术的基础，其工作是根据仿真支气管镜的原理，对二维螺旋CT 所收集到的数据，通过计算机处理后产生三维气道内图像，即虚拟支气管镜（VB）图像，然后绘制出进镜路径并定位病灶。在支气管镜检查期间，VB图像被投影到显示屏上并与实时图像进行比较，支气管镜即可在VB 的引导下，逐级进入支气管到达预定病灶部位进行活检。支气管镜与VBN 中的虚拟图像指示一起推进，这与传统的支气管镜操作基本相同。因此，具有基本技能的支气管镜医师在模拟器上练习后可以轻松操作该系统。现有两种市售VBN 系统：2009年在美国推出的LungPoint 系统（Bronchus Medical，San Jose，CA，USA）和2008年在日本推出的Bf-NAAVI 系统（Cybernet Systems，Tokyo，Japan），现在称为Directpath（日本奥林巴斯）。目前LungPoint 系统仅在较少的可行性试验［13］和小样本实验中［13-14］进行了研究。一项前瞻、多中心、随机试验比较了使用Bf-NAAVI 系统的VBN 辅助R-EBUS诊断微小肺外周病变（直径≤3 cm）的价值（n=199），患者被随机分配到VBN 辅助（VBNA）组（n=102）或非VBN 辅助（NVBNA）组（n=97）。研究表明，VBNA 组的诊断率显著高于NVBNA 组（80.4%vs.67.0%，P=0.032），手术持续时间更短，而且除了NVBNA 组的1例患者不需要胸腔引流的轻度气胸外，没有与支气管镜检查相关的严重或中度不良事件［15］。另一项随机多中心研究［16］比较了由VBN 辅助UTB 对肺外周病变的诊断价值，发现VBN 组和非VBN 组的诊断率无统计学差异（67.1%vs.59.9%，P=0.173），但亚组分析显示，VBN 组右上叶病变的诊断率明显高于非VBN 组（81.3%vs.53.2%，P=0.004）。以上研究说明VBN 规划导航路径的作用突出，但目前其作用仅限于辅助细支气管镜/UTB 和R-EBUS 等操作，更多的应用价值有待进一步研究。VBN 也存在局限性：当黏液阻塞小气道或没有通向外周病变的气道（支气管征）时可能无法通过VB 图像找到病灶；VBN 对基于术前的CT 重建图像和术中实际情况不能进行实时匹配和调整；当操作工具（活检钳、R-EBUS、GS）不在内镜视野内时，不能提供影像或电子信息帮助定位。

3.2 ENB 检查技术在肺外周病变诊断中的应用与VBN 相比，ENB 是一种使用电磁技术的相对较新的导航方法。ENB 主要由电磁定位板、导航探头、扩展操作通道和系统主机与显示器组成，其工作原理类似于GPS。首先将患者的肺部CT 扫描数据加载到计算机上利用软件重建为VB 图像，进一步规划患者肺部的虚拟路线图和通往结节的路径。在患者麻醉后，通过电子支气管镜扩展通道送入定位导管，将体内导航探头位置与VB 图像上选定的标记相互确认，并匹配二者图像，然后根据术前规划的路径到达目标病灶，待导航结束后撤出定位导管，即可进行活检、针吸等操作。目前有三个ENB 系统：SuperDimension i-Logic（Medtronic，Minneapolis，MN，USA）、SPiN system（Veran Medical Technologies，St.Louis，MO，USA）和LungCare 导航系统（Lung-Care Medical Technologies Ltd.，Inc，Suzhou，China）［2，17］。不同的ENB 系统均已在临床开展应用，但目前暂缺乏LungCare 和SPiN 导航的临床研究数据，大多数可用文献都是基于SuperDimension i-Logic 系统。SCHWARZ 等［18］在2006年首次报道了ENB 在诊断肺外周病变方面具有可接受的诊断率（69%）和安全性。一项前瞻性多中心研究（NAVIGATE）［19］中有1157 例患者的肺结节中位数为20 mm，均使用SuperDimension 导航系统进行活检，94% 的患者完成了导航，肺结节诊断率为73%。 EBERHARDT等［20］报道经病理确诊的周围型肺癌患者118 例，REBUS + ENB 联合诊断阳性率为88%，明显高于单一方法（R-EBUS 为69%，ENB 为59%，P=0.02），气胸发生率为5%～8%。QIAN 等［21］进行的荟萃分析比较了ENB 和VBN 对1981 例肺结节的总体敏感性、特异性和曲线下面积。结果显示ENB 具有更高的特异性（0.81vs.0.65）和曲线下面积（0.87vs.0.81），但灵敏度没有差异。由此表明ENB 对外周肺结节有较高的诊断率、特异性和安全性，与VBN 相比，ENB 的实时导航定位功能有优势。但ENB 也有不足之处：如容易受到生理活动，如呼吸、心跳和大血管搏动影响，导航管和活检工具是否进入病灶通常需要联合其他影像技术确认；在术中需要先叠加电磁传感器位置和CT信息，测试操纵传感器探头或注册等复杂操作，需要气管镜操作者进行额外培训；连接到ENB 传感器探头的可定位导向器是一次性使用的，费用较为昂贵。

3.3 CBCT 检查技术在肺外周病变诊断中的应用CBCT 检查技术是一种实时现场胸腔外导航方式，工作原理主要是通过C臂以圆形轨迹围绕患者旋转约200 度并以特定角度间隔采集一系列2D X 射线，射线穿过患者后被平板探测器接收，采集时间3～20 s，包括多达600 个投影图像，最终由计算机收集X 线数据形成3D投影图像。CBCT常见的商品名称包括DynaCT（Siemens Healthineers，Germany）、Innova CT（GE Healthcare，USA）和XperCT（Philips Healthcare，Netherlands）［22］。CBCT 与支气管镜检查结合使用，有助于支气管镜检查的所有阶段：导航、病灶确认和组织采样［23］。但CBCT 并不能取代支气管镜导航工具，而是对导航提供额外的指导，实现实时近100%明确定位目标病灶，从而进行精准取样，提高诊断准确率。YU 等［24］研究TBLB 联合使用CBCT 和EBUS获得了令人满意的诊断率（75.5%）和安全性。PRITCHETT 等［25］在对93 个中位大小为16.0 mm 的外周肺结节活检，证实了ENB + CBCT 引导的安全性（气胸发生率4%）和诊断的可靠性（总体诊断率83.7%，95% 置信区间：74.8%～89.9%）。VERHOEVEN 等［26］发现CBCT 后进行ENB 或在ENB 后进行CBCT 均使导航成功率显著提高，说明CBCT 成像是导航支气管镜检查的一个有价值的补充。然而CBCT 存在辐射暴露问题也无法避免。一项回顾性研究［27］比较了VBN + CT 引导下和VBN + CBCT 引导下通过UTB 对周围小肺病变的活检诊断率，结果显示CBCT 指导组比CT 指导组具有更高的诊断率（72.9%vs.47.9%，P=0.012）和更短的中位检查时间（43 minvs.50 min，P=0.001），表明CBCT 在提高诊断率的同时还比传统CT 减少了辐射暴露。VERHOEVEN 等［28］研究指出，CBCT 的辐射暴露和诊断准确性之间存在学习曲线，随着操作经验的增加和成像程序的规范使患者辐射暴露显著减少（有效剂量从14.3 mSv 降至5.8 mSv），同时诊断准确性也提高（由72% 提高至90%）。CBCT 具有实时影像和三维重建功能，结合图像分割和增强现实技术，有较好的导航和定位能力，联合VBN、ENB 或R-EBUS 用于肺外周病变，诊断率高、安全性好。

4 多模式支气管镜检查技术在肺外周病变诊断中的应用

UTB 能够深入到支气管远端探查病灶；VBN 和ENB 通过可视化的三维肺模型将支气管镜引导至肺周边预期目标；R-EBUS 辅助确认活检仪器已到达靶点；CBCT 实现末端支气管的实时精确定位。近年来，支气管镜诊断肺外周病变通过多模式方法稳步提高了诊断率［7，29-30］。常用的多模式支气管镜检查方案主要有UTB + R-EBUS + VBN、UTB + REBUS + CBCT和UTB + VBN/ENB + CBCT等。

4.1 UTB + R-EBUS + VBN 检查技术在肺外周病变诊断中的应用 ZHENG 等［31］对126 例肺外周病变患者进行随机对照实验，分析UTB 联合VBN 和REBUS 在有和无透视下诊断率和安全性的区别，结果表明有透视和无透视的诊断率无统计学差异（73.3%vs.81.7%，P=0.38），两组均未发生明显并发症。在一项随机对照实验中探讨了UTB 联合VBN 和R-EBUS-GS 在无X 线引导下诊断肺外周病变的临床价值，结果显示VBN + EBUS 组与EBUS 组无统计学差异（76.0%vs.65.5%，P=0.287），但VBN + EBUS 组手术时间明显短于EBUS 组［（20.6 ± 12.）8minvs.（28.6 ± 14.3）min，P=0.023］，没有发生与手术相关的严重并发症［32］。OKI 等［33］报道显示，UTB 联合VBN 和R-EBUS-GS 在CT 透视下诊断小的肺外周病变方面比使用细支气管镜的诊断率更高（70.1%vs.58.7%，P=0.027），手术持续时间更短（中位数24.8 minvs.26.8 min，P=0.008），并发症发生率差异无统计学意义（2.8%vs.4.5%，P=0.574）。这些研究均表明UTB + REBUS + VBN 检查技术是一种可行且安全的肺周围病变诊断方法。

4.2 UTB + R-EBUS + CBCT 和UTB + VBN + CBCT检查技术在肺外周病变诊断中的应用 KAWAKITA 等［34］回顾性研究直径≤30 mm 肺外周病变的诊断率，在CT 引导（n=93）和CBCT 引导（n=79）下采取UTB + VBN 方案，发现CBCT引导组的结果（72.9%）优于CT指导组（47.9%）（P=0.012），CBCT引导组的检查时间明显短于CT 引导组（P=0.001）。 说明CBCT 较CT 引导的TBLB 对肺外周病变诊断有优势。CASAL 等［35］也阐明了UTB 在VBN 和CBCT 引导下进行TBLB 在肺结节的诊断中有很高的准确率（90%）。 一项前瞻性研究通过UTB + R-EBUS +CBCT诊断肺外周病变，共20次CBCT的平均估计有效辐射剂量为8.6～23 mSv，发现4 例肺不张遮挡的目标病变，在R-EBUS后额外增加1次CBCT，使导航成功率和诊断率均从50% 提高到75%（P=0.02）和70%（P=0.04）［36］。所以在同一检查中增加CBCT 的次数可能会提高UTB 或细支气管镜对周围肺病变的导航和诊断率，但它的辐射暴露会因此增加，我们可以利用多模式支气管镜的优势来平衡两者之间的矛盾，笔者认为先VBN、ENB 或R-EBUS 后CBCT，并尽力减少CBCT 的次数和持续时长可能是更好的选择。

综上所述，常规支气管镜诊断肺外周病变难度较大，而多模式支气管镜技术可以更安全、更准确地区分良、恶性肺外周病变，避免不必要的外科手术。临床工作中选取合适的支气管镜组合模式，可以扬长避短，提高对肺外周病变的诊断性能，缩短手术时间，从而最大限度地减少并发症发生。但许多肺外周病变位于支气管气道外，即使凭借以上引导设备也难以接近。为解决此类问题，近年来开发出支气管镜经实质结节通路/经支气管通路工具技术，也称为隧道技术，可在导航辅助下在支气管壁上打孔建立隧道，在肺实质内建立工作通道抵达肺外周病变病灶，理论上做到不依赖支气管自然管腔的“全肺到达”。多篇文献已经报道了隧道技术，但它的可行性和安全性仍需要在更大样本量的进一步试验中得到验证。另外，如光学相干技术光纤共聚焦激光显微镜和机器人辅助支气管镜检查等正在逐步应用于临床，可能有助于更精确选择采样位置。为了对肺外周病变进行准确采样，支气管镜医师必须熟练掌握各种诊断技术及它们的优势和劣势，根据所在呼吸介入中心的条件，针对不同的病变情况，不断积累经验并探索、创新气管镜检查技术及其多模式组合方案，使对肺外周病变的诊治有更高的安全性和准确度。如因EBUS、VBN、ENB 及CBCT 等设备昂贵，在基层或较小的中心无法普及，则可因地制宜，任选一种引导技术进行组合优化也可达到较高的诊断率；如无EBUS 和导航设备，可根据CT 手绘导航进行TBLB；如经皮技术过硬，在CT引导下行TNB 检查技术也是可行的。