成人颅内结核抗结核治疗过程中矛盾反应的诊断及处理

赵燕燕，李雨欣，姜有珠，吕盛银，徐德友，李冠宇，王纬

1 南京中医药大学附属南京医院（南京市第二医院）神经内科；2 南京中医药大学临床医学院

结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染病，可侵入人体全身各器官。而颅内结核主要多由肺部结核分枝杆菌经血流播散至脑膜和脑实质，是一种严重的中枢神经系统结核病。在中国，结核病患者中约1% 会发生中枢神经系统结核病，颅内结核占所有结核病相关死因的1.5%～3.2%［1］。经抗结核治疗后，部分结核病的患者病情仍有可能会恶化，这种现象被称为矛盾反应［2］。据报道有6%～30%［3］的颅内结核患者抗结核治疗中可发生矛盾反应，甚至可高达50% 以上［4-5］，主要表现为抗结核治疗后好转的患者再发原有结核病变恶化和（或）出现新病变，症状和体征会反常性恶化，从而导致病死率和致残率增加。在临床中，我们对颅内结核患者抗结核治疗中出现矛盾反应的表现缺乏足够的认识并且低估了它的发生率，同时矛盾反应治疗方案尚无统一标准。我们观察了11例人类免疫缺陷病毒（HIV）阴性的非耐药性颅内结核抗结核治疗过程中出现矛盾反应的时间、临床表现、脑脊液及头颅MRI 的动态变化，总结其有效的诊断及治疗方法，以进一步提高临床医师对颅内结核患者抗结核治疗过程中矛盾反应的诊断及治疗。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2018年3月—2020年11月从南京市第二医院神经内科临床确诊的颅内结核患者56 例，患者年龄16～87（50.11 ± 19.08）岁，男31 例，年龄（41.10 ± 20.82）岁；女25 例，年龄（61.28 ±7.23）岁。男∶女=1.2∶1。纳入标准：本组患者的临床诊断均符合颅内结核“临床诊疗指南”及文献的诊断标准［6-8］。参照结核相关免疫重建炎症综合征（IRIS），矛盾反应诊断如下［4，9］：抗结核治疗一段时间后结核相关临床表现和（或）影像学表现有所改善；抗结核治疗至少1 个月后原发部位或新部位的结核病的临床表现和（或）影像学表现出现矛盾恶化；排除影响抗结核药物疗效的情况，如抗结核药物的不良反应、药物吸收不佳和（或）依从性差等；矛盾反应无法用其他原因解释。56 例患者抗结核治疗后出现矛盾反应的患者为11 例，男6 例、女5 例，年龄16～67（48.09 ± 18.43）岁。根据英国感染学会指南和中国中枢神经系统结核病的诊疗指南［10-12］。56例入选患者均采用标准化HRZE抗结核治疗方案：异烟肼（H）0.6～0.9 g/d、利福平（R）0.45～0.60 g/d（体质量＜50 kg，0.45 g/d，体质量≥50 kg，0.60 g/d）、吡嗪酰胺（Z）1.5 g/d、乙胺丁醇（E）0.75 g/d + 泼尼松60 mg/d，3～4周后逐渐减量至停药。

1.2 分析方法 回顾性分析11 例成人颅内结核出现矛盾反应的时间、以及入院时和出现矛盾反应时的临床表现、脑脊液检查结果、影像学特点、治疗方案。

2 结果

2.1 颅内结核抗结核治疗中出现矛盾反应的时间及临床表现 患者出现矛盾反应的时间：治疗1～2个月有4 例（36%），2～3 个月有3 例（27%），3～4 个月有2例（18%），9个月1例。

11 例患者入院时与出现矛盾反应时临床表现：11 例患者颅内结核入院时临床表现：出现发热和（或）头痛的患者有8 例（72%），其中伴意识障碍者4例（50%）；单纯意识障碍起病者2 例（18%）；反应迟钝者1 例（9%）。出现矛盾反应时临床表现：发热和（或）头痛5例（45%），反应迟钝3例（27%），偏瘫1例（9%），肢体抽搐1例（9%），头晕、言语含糊伴视物重影1例（9%）。

2.2 颅内结核抗结核治疗中出现矛盾反应患者的脑脊液检查结果 11 例患者入院时脑脊液检查结果：脑脊液常规和生化异常者10 例（91%），脑脊液蛋白升高10 例（91%），其中脑脊液蛋白≥1 g/L者8 例（80%）、脑脊液葡萄糖降低者9 例（82%）、脑脊液氯化物降低者10 例（91%）、颅内压＞180 mmH2O 者7 例（64%）。出现矛盾反应时脑脊液检查结果：脑脊液常规和生化再次异常7 例（64%），其中脑脊液白细胞较前升高者3 例（27%）、蛋白较前升高者6 例（55%）、葡萄糖降低者3 例（27%）、氯化物降低者4 例（36%）、颅内压＞180 mmH2O 者3 例（27%）。

2.3 颅内结核抗结核治疗中出现矛盾反应患者的影像学检查结果 11 例颅内结核入院时影像学检查结果：脑膜结核4 例（36%），脑实质结核1 例（9%），混合型脑结核6 例（55%）。发生矛盾反应时脑膜结核为2 例，脑实质结核2 例（见图1），混合型脑结核1 例（见图2），出现新发急性脑梗死病灶4 例（36%），新发脑积水1例，无变化者1例。

图1 1例颅内结核患者抗结核治疗中出现矛盾反应前后及服药2个月后核磁共振图像

图2 1例颅内结核患者抗结核治疗中出现矛盾反应前后及服药2个月后核磁共振图像

2.4 颅内结核抗结核治疗中出现矛盾反应患者的治疗及效果 10 例患者采用HRZE 抗结核药物（异烟肼0.6～0.9 g/d、利福平0.45～0.60 g/d、吡嗪酰胺1.5 g/d、乙胺丁醇0.75 g/d）基础上加用泼尼松60 mg/d + 左氧氟沙星0.5 g/d + 利奈唑胺0.6～1.2 g/d 继续治疗1 个月，其中1 例重症结核患者同时联合鞘内注射（异烟肼100 mg + 地塞米松5 mg 鞘内注射，每周2 次）治疗；同时合并急性脑梗死的患者给予加用阿司匹林100 mg/d 抗血小板聚集；大脑中动脉狭窄患者给予加用泼尼松抗血管炎治疗；1例合并静脉窦血栓形成的患者给予急性期低分子肝素4000 IU皮下注射，2次/天，稳定期换用达吡加群酯110 mg 口服，2次/天，疗程6个月。1例颅内结核合并矛盾反应患者，出现再发头痛合并脑脊液异常改变，但头颅MRI无明显加重，故HRZE 治疗方案不变，延长HRZE强化疗程1个月。

9 例患者病情及影像学均得到缓解，1 例脑积水患者经药物强化治疗及鞘内注射效果改善不明显，最终经侧脑室—腹腔引流手术后脑积水及临床表现好转。1例患者因突发急性心衰而死亡。

3 讨论

结核病中的矛盾反应通常是在抗结核治疗过程中，既有临床症状的加重和（或）影像学进展，也可以是出现新发病变。发病机制主要是宿主对结核杆菌产生的过度炎性反应或超敏反应。本研究中56 例颅内结核治疗过程中出现矛盾反应11例，矛盾反应发生率在19%，与文献报道［3］的矛盾反应发生率在6%～30% 相符合。说明矛盾反应的发生率较高，及早识别、积极干预颅内结核治疗过程中出现的矛盾反应，可以降低患者的病死率和致残率。

在众多结核相关矛盾反应研究中，抗结核治疗后发生矛盾反应的时间仍未统一［5，13-14］，2 周到3年不等，在有效抗结核药物治疗后1 个月内发生临床和影像学改变及脑脊液改变十分常见，但不一定提示矛盾反应［15］。根据CARVALHO 等［16］的研究，我们将矛盾反应发生时间确定在1 个月后，结果显示颅内结核患者抗结核治疗过程中出现矛盾反应的时间从1 个月到9 个月不等，主要集中在1～2 个月内。矛盾反应发生与早期给予有效抗结核治疗后大量结核分枝杆菌释放导致超敏反应有关。

结核相关的中枢神经系统矛盾反应表现多为发热、头痛、精神障碍、癫痫发作、颅神经麻痹及颅内结核瘤、脑积水等相关症状［17-19］。矛盾反应是否引起临床表现与颅内病灶的大小、结核瘤和渗出液的解剖位置有关，本研究中的颅内结核患者抗结核治疗中出现矛盾反应的临床表现有再发发热和（或）头痛5 例（45%），反应迟钝3 例（27%），出现肢体无力、肢体抽搐1例及头晕、言语含糊伴视物重影的患者各1例（9%），发生矛盾反应时患者的临床表现比入院时更加复杂多样化，除了相同的发热、头痛、抽搐表现外，还出现了反应迟钝、肢体无力、头晕、言语含糊及视物重影等临床表现。

11 例颅内结核治疗过程中出现矛盾反应患者的脑脊液矛盾发生率为64%，脑脊液变化以蛋白升高为主，与ANURAG 等［20］和SHARON 等［5］报道相一致，这与矛盾反应出现时大量结核分枝杆菌破坏导致血脑屏障通透性增高、炎性分泌物黏连、蛛网膜颗粒吸收减少、循环阻塞等有关。其次为脑脊液细胞数升高和糖水平降低。

颅内结核抗结核治疗中出现矛盾反应患者影像学检查结果显示，11 例患者中影像学矛盾反应发生率为91%，说明影像学矛盾反应发生率明显高于我们的认知，提示在临床工作中仍需重视影像学的定期复查。本研究中发现5 例（45%）颅内结核病灶增大或新发，主要原因是抗结核药物有效治疗后释放大量结核蛋白和胞壁产物，引发超敏反应及炎性反应，从而造成原本不活跃的结核病灶扩大。

本研究中颅内结核患者抗结核治疗中出现矛盾反应时新增脑膜结核病灶和脑实质结核病灶均有2例，多于混合型结核患者。由于本研究样本太少，无法区分矛盾反应时结核病灶更易侵犯的部位，以往研究中也未作相关颅内结核分型，需增大样本分析来进一步明确。急性脑梗死是神经影像学矛盾反应中第二常见的表现，其发生可能与结核导致的血管炎有关。本研究中急性脑梗死的发生率为36%（4例），大脑中动脉区梗死明显多于后循环脑梗死，高于ANURAG 等［19］报道的3% 和SHARON 等［5］报道的29%。其原因可能与本研究样本量小有关。全脑血管造影仅发现1 例血管炎导致的大脑中动脉M2 段狭窄，其余未见明显血管炎或血管痉挛，考虑与病程中未复查血管造影有关。

目前颅内结核患者抗结核治疗中出现矛盾反应的治疗方案缺乏统一且有效的标准，有报道指出可以适当延长抗结核疗程［21］或加用类固醇皮质激素及二线抗结核药物［22-23］。矛盾反应的发病机制［24-25］主要考虑为宿主对结核杆菌产生的过度的炎性反应，糖皮质激素可以有效改善矛盾反应，但考虑到长期应用大剂量的糖皮质激素可使不良反应增加。本研究中有10例患者中给予泼尼松60 mg/d + 喹诺酮类抗生素+ 噁唑烷酮类抗生素以及重症患者鞘内注射异烟肼+ 地塞米松治疗，取得较好疗效，以上方案均可以快速透过血脑屏障，减轻脑膜炎症渗出，促进炎症吸收以及防止组织黏连，从而降低病死率及减少后遗症。1 例脑积水最终经侧脑室—腹腔引流术也取得良好的治疗效果。以上治疗经验提示结核病抗结核治疗中出现的矛盾反应经及早诊断、强化抗结核药物（包含鞘内注射治疗）治疗后总体治疗效果佳。本研究因样本量少而无法区分矛盾反应时加用类皮质激素和二线抗结核药物哪种方案更佳，故未来可增大样本量来进一步研究。

综上所述，当颅内结核患者在抗结核治疗1 个月以上，无明显药物不良作用、依从性差或拒服药等情况下再发头痛或发热及其他神经系统损害表现、脑脊液指标再次升高、头颅影像学发现新发结核病灶或脑梗死、脑积水等，均支持矛盾反应的发生。故了解矛盾反应的发生时间、临床特点、实验室检查和影像学特点，提高对矛盾反应的认识，早期诊断及积极给予足量抗结核药物+ 激素+ 鞘内注射治疗，可以明显降低患者的病死率和致残率。但本研究样本量小且为单中心、回顾性研究，仍有待进一步进行多中心、大样本研究验证。