精蛋白重组人胰岛素治疗妊娠期糖尿病临床疗效的系统评价

林秋莓，陈美君，李生贤

1.复旦大学附属儿科医院厦门医院药学部，福建厦门 361006；2.福建省肿瘤医院药学部，福建福州350014

妊娠期糖尿病属于一种临床常见疾病，是由胰岛素抵抗、胰岛素分泌不足或葡萄糖需求上升而引起的疾病，如果不及时采取措施，会对孕妇和胎儿的生命安全造成巨大威胁。对于该疾病的治疗，临床上通常采用运动、饮食等方法，尽管大部分效果显著，但也有部分患者治疗并不明显。目前，胰岛素已成为治疗妊娠期糖尿病的首选。目前已有研究指出，精蛋白重组人胰岛素疗效确切，不过各研究均存在样本量小、研究较短等问题[1-4]。因此，通过检索2018年1月—2021年12月在PubMed、万方医学网、中国知网、维普网等数据库收集15 条不同方式治疗妊娠期糖尿病患者1 039 例作为研究对象，应用Meta 分析法，分析精蛋白重组人胰岛素治疗妊娠期糖尿病的疗效，为妊娠期糖尿病的治疗及用药提供循证医学依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

通过检索PubMed、万方医学网、中国知网、维普网等数据库收集15 条不同方式治疗妊娠期糖尿病患者的文献作为研究对象。中文关键词：精蛋白重组人胰岛素、妊娠期糖尿病人胰岛素、精蛋白重组人胰岛素和妊娠期糖尿病；英文关键词：Protamine recombinant human insulin, gestational diabetes,protamine recombinant human insulin, and gestational diabetes。

资料提取内容包括:第一作者姓名、发表时间、研究组人数、对照组人数、结局指标、干预措施等。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①随机对照试验(randomized controlled trials,RCTs)；②被确诊为妊娠期糖尿病者；③对相关使用药物无过敏反应者。

排除标准：①既往具有高血压、糖尿病者；②文献类型为综述或病例报告者；③难以提取有效的数据者。

1.3 文献质量评价

调查员分别应用Jadad 评分量表对纳入文献质量进行评价，若存在歧义则进行探讨，内容包括：研究是否随机、双盲及对退出与失访病例的处理等。

1.4 方法

所有受试对象入院后均常规检查后应用对症处理。对照组应用常规治疗方式，应用单一的生物合成人胰岛素（国药准字J20050019）治疗，于患者三餐进食前30 min 注射生物合成人胰岛素，在患者夜间睡眠前注射中效胰岛素，一般用量为平均每日胰岛素需要量在0.5～1.0 IU/kg 之间，具体用量因人而异，需遵循医嘱。研究组接受精蛋白重组混合注射液治疗，早晚各注射1 针，早、晚餐前腹部皮下输注精蛋白重组胰岛素液（国药准字J20140145，规格：每支3 mL/300 IU）。使用剂量需依据患者具体病情针对性调整，用药剂量为0.3～1.0 IU/（kg·d）。此外，需检测血糖7 次/d，包含三餐前血糖、三餐后2 h 血糖及睡前血糖，每5 天调整患者药物使用量，当患者空腹血糖水平保持在5.0～7.0 mmol/L、餐后2 h 及睡前血糖水平保持低于10.0 mmol/L 时，不再调节剂量，1 周为1 个疗程，住院需持续治疗2 个疗程，出院需持续治疗10 个疗程。

1.5 观察指标

依据Jadad 系统评估手册，合并各项数据，Jadad 量表1～3 分视为低质量，4～7 分视为高质量；其内容包括恰当、不清楚及不恰当。恰当表示计算机产生的随机数表或类似方法(2 分)；不清楚表示随机试验但未描述随机分配的方法(1 分)；不恰当表示采用交替分配的方法如单双号(0 分)；应用葡萄糖氧化酶法检测所选患者的空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后2 h 血糖（2 h postprandial blood glucose，2 hPG）水平，并记录所有研究对象FPG 达标时间与2 hPG 达标时间；应用Bio.RadDiamate 测定仪及试剂检测糖化血红蛋白(glycated hemoglobin A1c,HbA1c)水平，详细进行操作,并严格遵照说明书执行。

1.6 统计方法

采用Review Manager 5.0 软件进行Meta 分析，各文献间的统计学异质性检验采用I2检验，当P≥0.1和I2≤50%为无统计学异质性，应用固定模糊效应模型；如果P＜0.1 和I2＞50%为各研究具有统计学异质性。应用Meta 分析随机效应模型对妊娠期糖尿病患者疗效进行评估，若资料为连续性变量，用SMD 表示；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果与文献质量评价

首次检索出647 篇文献，其中中文468 篇；英文179 篇，去除重复文献后得235 篇，通过阅读摘要选出48 篇，通过阅读全文选出15 篇符合标准的文献，其中中文文献8 篇，英文文献7 篇，共1 039 例受试对象，见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 基本特征

所有研究的对照组采用常规治疗，研究组的治疗方法为精蛋白重组混合注射液治疗联合常规治疗。纳入文献的基本特征以及Jadad 评分结果，见表1。

表1 两组受试对象批判性思维能力比较

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 FPG 森林图 共有15 篇[1-15]文献比较治疗前后FPG 的变化，各项研究间均有统计学异质性（I2=85%，P＜0.01），应用随机效应模型，Meta 分析结果显示，研究组FPG 低于对照组（P＜0.05）[SMD=0.45,95%CI(0.35，0.54)，P＜0.01]，见图2。

图2 使用鱼精蛋白重组人胰岛素治疗的妊娠糖尿病患者的森林图和FPG 水平

2.3.2 2 hPG森林图 共有15 篇[1-15]文献比较治疗前后2 hPG 的变化，各项研究间均有统计学异质性（I2=85%，P＜0.01），应用随机效应模型，Meta 分析结果显示，研究组2 hPG 低于对照组（P＜0.05）[MD=0.48，95%CI(0.37，0.59)，P＜0.01]，见图3。

图3 鱼精蛋白重组人胰岛素治疗妊娠糖尿病患者的森林图和2 hPG 水平

2.3.3 HbAlc 森林图 共有6 篇文献[5-10]比较治疗前后HbAlc 的变化，各项研究间均有统计学异质性（I2=67%，P＜0.01），应用随机效应模型，Meta 分析结果显示，研究组HbAlc 低于对照组（P＜0.05）[MD=0.66，95%CI(0.51，0.81)，P＜0.01]，见图4。

图4 鱼精蛋白重组人胰岛素治疗妊娠期糖尿病患者的森林图和HbAlc 水平比较

2.4 风险偏移分析

分别对FPG（图5）、2 hPG（图6）和HbAlc（图7）进行漏斗图绘制，图形基本对称，表明发表偏倚较小。

图5 FPG 发表偏差漏斗图

图6 2 hPG 发表偏倚漏斗图

图7 HbAlc 发表偏倚漏斗图

3 讨论

随着时代的不断发展，妊娠期糖尿病的患病率日益上升，如果得不到及时的治疗，就会引起孕妇内分泌失调、代谢异常，甚至是糖尿病、高血压及新生儿畸形等不良妊娠结局，因此采取一种安全有效的治疗方式对孕妇尤为重要。目前国内外指南均推荐以胰岛素抵抗为主，精蛋白重组人胰岛素能够有效抑制葡萄糖分解，控制血糖水平，对改善孕妇不良妊娠具有重要意义。

本研究结果显示Meta 分析可得，研究组患者的FPG、2 hPG 及HbA1c 水平均低于对照组（P＜0.05），提示精蛋白重组人胰岛素能够有效降低血糖，提高疗效。分析认为精蛋白重组人胰岛素作为胰岛素类似物，它能够改变药物动力学，起效快，快速降低血糖，使血糖控制更为平稳，缓解低血糖的发生。不过本研究Meta 分析结果与其他研究一致，同样存在疗效差异化、没有纳入未发表但真实有用的文献，具有一定偏差等不足之处。

由于本研究异质性较大，因此进行了风险偏移分析，不过风险偏移分析后依旧存在差异，根据研究间的各个因素校正发现：①孕妇本身因素校正存在差异。本研究Meta 分析所纳入的大部分文献均对孕周、年龄做了校正，但部分文献孕妇并未进行校正；②本研究所纳入部分文献在治疗前未对孕妇进行饮食引导、健康宣教、运动指导，但大部分均实施了该措施，该原因可能致使异质性的发生。

综上所述，应用精蛋白重组人胰岛素治疗妊娠期糖尿病疗效确切，能够有效抑制患者血糖，并降低其发生率，是治疗该疾病的理想药物，值得临床上推广应用，受样本量限制，本研究结果有待扩大化的中心试验证实。