二甲双胍对2型糖尿病患者血清热休克蛋白70的影响及临床分析

冯 颖 王中英 赵淑敏 刘 艳

1.菏泽医学专科学校附属医院内分泌科，山东菏泽 274000；2.菏泽医学专科学校临床系，山东菏泽 274000；3.菏泽医学专科学校护理系，山东菏泽 274000

糖尿病是当今社会常见病与多发病，其中90%是2 型糖尿病，2 型糖尿病发病率增加是全球医疗保健的主要关注点[1]。其发病机制目前尚未阐明，研究发现2 型糖尿病与肥胖以及随后的免疫代谢反应紊乱、氧化应激等密切相关[2]。热休克蛋白70（heat shock protein 70，HSP70）是热休克蛋白（heat shock protein，HSP）家族中最保守、含量最丰富的一类，在抑制自由基的释放和炎症细胞浸润中发挥重要作用。相关研究表明HSP70 在导致2 型糖尿病胰岛素抵抗发病机制中发挥重要作用[3]。一项对通过2 型糖尿病患者和健康对照者体内稳态模型进而评估胰岛素抵抗和HSP70 之间关联的研究表明，HSP70 可能通过增加胰岛素抵抗来促进2 型糖尿病的发生发展[4]。二甲双胍是当前全球应用最广泛的口服降糖药之一，具有抗氧化、预防和抑制肿瘤的作用，目前国内外指南均一致推荐二甲双胍作为2 型糖尿病控制血糖的一线用药，其降糖的疗效已得到普遍认可。然而二甲双胍对2 型糖尿病的益处是否与HSP70 有关目前国内外鲜有报道。本研究探讨二甲双胍对2 型糖尿病患者血清HSP70 的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年6月至2020年12月在菏泽医学专科学校附属医院内分泌科住院治疗的92 例2 型糖尿病患者作为研究对象，采用随机数字表法将其分为对照组与试验组，每组各49 例。两组患者的年龄、性别、吸烟、饮酒、降糖药物使用情况、病程、收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）、胆固醇（cholesterol，Chol）、甘油三酯（triglycerides，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、血肌酐（serum creatinine，SCr）等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。纳入标准：①患者年龄24～71 岁；②患者符合《中国2 型糖尿病防治指南》（2017年版）糖尿病诊断标准[5]；③患者为初次应用或近3 个月未应用过二甲双胍；④患者的相关资料完整。排除标准：①因糖尿病急性并发症（酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸酸中毒）或无法配合完成治疗者；②合并精神系统疾病、血液系统疾病、脑血管疾病者；③合并呼吸道疾病及肝、心、肾等脏器功能严重异常者；④长期营养不良者；⑤酗酒或药物滥用者。所有收集患者均对本研究知情同意，并签署知情同意书。本研究经菏泽医学专科学校附属医院伦理委员会审核批准。

表1 两组患者一般资料的比较

1.2 方法

对照组患者采用饮食运动控制，试验组患者给予口服二甲双胍片（中美上海施贵宝制药有限公司；生产批号：ABR2308）及饮食运动控制，若血糖控制不达标则给予胰岛素降糖。两组患者均治疗6 个月。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组患者治疗前后的体重指数 （body mass index，BMI）、空腹血糖（fasting blood glucose，FPG）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）及血清HSP70 水平。BMI=体重（kg）/身高2（m2）。采用酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）法测定血清HSP70 的水平，测定内和测定间CV 的范围为5～7.5。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；不服从正态分布者用中位数与四分位数间距[M（P25，P75）]表示，两组间比较采用非参数检验（秩和检验）；计数资料用率表示，两组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

治疗前，两组患者的BMI、FPG、HbA1c 及HSP70水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的FPG 及HbA1c 水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，两组患者的BMI 与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，试验组患者的血清HSP70 水平低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，对照组患者的血清HSP70 水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，试验组患者的血清HSP70 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后BMI、FPG、HbA1c 及HSP70 水平的比较[M（P25，P75）]

3 讨论

糖尿病作为常见的慢性病之一，其发病机制尚不明确。HSP70 是HSP 家族中最具特征性的一种，在人体生理与病理状态下均发挥着重要作用，研究显示，在人类1 型糖尿病的应激反应中，处于不同疾病阶段的糖尿病患者中主要应激蛋白是HSP70，1 型糖尿病发作时炎症加剧了受损细胞应激反应性，导致了疾病的发生发展[6]。有研究发现在2 型糖尿病患者中血清HSP70 水平升高，可作为2 型糖尿病患者的生物标志物，同时血清HSP70 的浓度与2 型糖尿病病程长短、进展程度及血糖浓度均具有相关性[4]；发病机制主要包括胰岛β 细胞进行性功能衰竭和胰岛素抵抗，与HSP70 的浓度密切相关[7-8]，Krause 等[9]发现，HSP70 与胰岛素抵抗和胰岛β 细胞功能障碍及死亡相关，细胞外HSP70 的升高可致2 型糖尿病患者胰岛炎症和功能障碍，增加炎症反应和氧化应激。研究发现，高脂饮食的小鼠更易增重并出现葡萄糖不耐受，细胞外HSP70 明显升高[10]，二甲双胍是糖尿病一线用药，已广泛应用于临床，研究发现服用二甲双胍的受试者中各种癌症的发生率较低[11]。癌细胞衍生的分泌蛋白在肿瘤转移中起着重要作用，研究证实二甲双胍通过抑制HSP90α 的分泌来抑制肿瘤转移[12]。用不同浓度的二甲双胍处理HER2 阳性乳腺癌细胞，发现二甲双胍可抑制HER2 阳性乳腺癌细胞的增殖并促进其凋亡，这可能与抑制HSP90 有关[13]。二甲双胍在糖尿病患者中的临床受益已被证实。新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是一种日益严重的大流行病，糖尿病是COVID-19 相关死亡率的独立危险因素，但在诊断出COVID-19 之前服用二甲双胍的受试者死亡风险显著降低[14]。二甲双胍可通过促进HSP90 和内皮型一氧化氮合酶的结合来改善糖尿病的血管内皮功能[15]。二甲双胍在2 型糖尿病中获益巨大，但是二甲双胍对2型糖尿病益处是否与HSP70 有关目前国内外鲜有报道。本研究结果显示，治疗后，两组患者的FPG 及HbA1c 水平均低于治疗前，差异有统计学意义 （P＜0.05）。治疗后，两组患者的BMI 与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，试验组患者的血清HSP70 水平低于治疗前，差异有统计学意义 （P＜0.05）；治疗后，对照组患者的血清HSP70 水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示二甲双胍可明显降低2 型糖尿病患者的血清HSP70 水平。

综上所述，二甲双胍可能通过下调2 型糖尿病患者血清HSP70 表达延缓糖尿病的发生发展，需要进一步进行基础实验探究其可能作用机制。