卡瑞利珠单抗联合安罗替尼治疗小细胞肺癌的效果及安全性

李言冰 石 鑫 蔡玲玉 左宏波 王 志

江西省九江市第一人民医院肿瘤二科，江西九江 332000

肺癌依据病理组织学类型可分为小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）及非小细胞癌，其中SCLC占肺癌总数的15%～20%[1]。SCLC 恶性程度高、侵袭性强，多数患者确诊时已存在外周转移。SCLC 治疗以放化疗为主，其对放化疗敏感性较好，但持续治疗也易出现耐药性。安罗替尼是由我国自主研发的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），能够对肿瘤血管生长进行阻断，抑制肿瘤生长[2]。卡瑞利珠单抗属于国产的重组人源化抗程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）单抗，可对PD-1、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）进行同时阻断，双靶点阻断能够发挥协同抗肿瘤效果，有利于恢复机体免疫功能，产生抗肿瘤效应[3]。鉴于此，本研究将观察卡瑞利珠单抗联合安罗替尼治疗SCLC 的效果及安全性，以期为SCLC 的治疗提供更为科学有效的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年11月至2019年10月九江市第一人民医院收治的76 例SCLC 患者，按随机数字表法将其分为观察组和对照组，各38 例。观察组中，男21例，女17 例；年龄42～78 岁，平均（59.53±2.60）岁；临床分期：Ⅲ期20 例，Ⅳ期18 例。对照组中，男23例，女15 例；年龄44～79 岁，平均（59.78±2.51）岁；临床分期：Ⅲ期22 例，Ⅳ期16 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

纳入标准：①患者均经病理学检查证实，既往接受至少两种化疗方案治疗失败；②年龄≥18 岁；③体力状况（performance status，PS）[4]评分0～2 分；④至少存在一个可测量客观病灶； ⑤预计生存期≥3 个月。排除标准：①无法耐受卡瑞利珠单抗、安罗替尼治疗；②肝、肾功能不全；③合并其他系统原发肿瘤疾病；④患有精神疾病，无法积极配合临床诊治；⑤合并全身感染或心力衰竭、呼吸衰竭。本研究获医院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 方法

对照组采用安罗替尼[正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20180004，生产批号：20171228，规格：12 mg（按C23H22FN3O3计）]治疗，12 mg/次，1 次/d，于早餐前口服，连续治疗2 周，停药1 周，每3 周为1个疗程。观察组采用卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚生物医药有限公司，国药准字S20190027，生产批号：20151009，规格：200 mg）联合安罗替尼治疗，于每周期第1 天静脉滴注200 mg 卡瑞利珠单抗，每3 周1次；安罗替尼治疗方法与剂量同对照组。

每3 周为1 个疗程，连续治疗6 个疗程后评估疗效。

1.3 观察指标及评价标准

①临床疗效：治疗6 个疗程后依据实体瘤疗效评价标准[5]进行疗效评估，其中未见新病灶，所有靶病灶消失，肿瘤标志物水平正常4 周为完全缓解（complete remission，CR）；肿瘤负荷减少＞30%为部分缓解（partial remission，PR）；肿瘤负荷减少≤30%或增加＜20%为稳定（stable disease，SD）；肿瘤负荷增加≥20%为进展（progressive disease，PD）。客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。②生活质量：于治疗前及治疗2、4、6 个疗程后采用Karnofsky 评分法（Karnofsky performance score，KPS）[6]评估，评分0～100 分，评分越高则生活质量越好。③生存时间：治疗后随访12 个月，采用门诊复查及电话随访等方式，明确疾病进展情况，统计两组无进展生存期（progression-free survival，PFS）（从治疗结束至肿瘤进展时间）及总生存期（overall survival，OS）（从治疗开始至死亡时间）。④不良反应：依据常见不良反应事件评价标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）4.0 版[7]对药物相关毒副反应进行分析，主要包括蛋白尿、高血压及恶心/呕吐、白细胞减少、腹泻、反应性皮肤毛细血管内皮增生、肝功能异常等。不良反应总发生率=（蛋白尿+高血压及恶心/呕吐+白细胞减少+腹泻+反应性皮肤毛细血管内皮增生+肝功能异常）例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效的比较

两组患者的治疗ORR、DCR 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 两组患者临床疗效的比较[n（%）]

2.2 两组患者不同时间点KPS 评分的比较

两组患者治疗前的KPS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗2、4、6 个疗程KPS 评分高于治疗前，两组患者治疗4、6 个疗程KPS 评分高于治疗2 个疗程，两组患者治疗6 个疗程KPS 评分高于治疗4 个疗程，观察组治疗2、4、6 个疗程KPS评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者不同时间点KPS 评分的比较（分，±s）

表2 两组患者不同时间点KPS 评分的比较（分，±s）

注 与本组治疗前比较，aP＜0.05；与本组治疗2 个疗程比较，bP＜0.05；与本组治疗4 个疗程比较，cP＜0.05

对照组观察组t 值P 值38 38 57.61±3.54 58.03±3.68 0.507 0.614 61.78±3.02a 66.41±3.16a 6.530＜0.001 65.81±4.11ab 73.16±4.57ab 7.372＜0.001 72.52±4.23abc 78.79±4.56abc 6.214＜0.001组别 例数 治疗前 治疗2 个疗程治疗4 个疗程治疗6 个疗程

2.3 两组患者OS 及PFS 的比较

观察组的OS 及PFS 长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者OS 及PFS 的比较（月，±s）

表3 两组患者OS 及PFS 的比较（月，±s）

对照组观察组t 值P 值38 38 9.83±2.03 12.80±3.62 4.411＜0.001 4.11±1.17 5.80±1.42 5.662＜0.001组别 例数 OS PFS

2.4 两组患者不良反应总发生率的比较

两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表4）。

表4 两组患者不良反应总发生率的比较[n（%）]

3 讨论

SCLC 属于分化差的神经内分泌癌，70%～90%的SCLC 患者确诊时伴有临床或亚临床淋巴结转移或远处转移，5年生存率极低[8]。SCLC 对放化疗敏感，采用一线放化疗治疗后能够有效控制疾病，但极易出现复发，且复发后对后续化疗耐药率高，患者预后较差。目前SCLC 治疗仍未形成统一标准，而采取何种方案治疗以延长SCLC 患者生存期，提高生活质量为临床医师关注的重点问题。

安罗替尼属于新型TKI，是针对血管形成的相关激酶，具有抑制血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体及成纤维细胞生长因子受体-2 等多种肿瘤增殖相关激酶活性作用，有利于抗肿瘤血管生长，对肿瘤生长进行抑制[9-10]。安罗替尼半抑制浓度较低，以每2 周停1 周的方式给药，安全性高，患者耐受性良好，且口服给药更加便捷[11-12]。肿瘤免疫逃逸参与SCLC 的发生、发展，而PD-1 与程序性死亡受体配体1（programmed death ligang-1，PD-L1）的相互作用在肿瘤免疫逃逸中起到重要作用[13-14]。卡瑞利珠单抗在2019年被国家食品药品监督管理局（China Food and Drug Administration，CFDA）批准上市，属于人源化IgG4κ型抗PD-1 单克隆抗体，可结合PD-1，对PD-1/PD-L1通路进行阻断，激活T 细胞，形成持续的抗肿瘤效应，阻碍肿瘤生长[15-16]。本研究结果显示，两组患者治疗ORR、DCR 及蛋白尿、高血压、恶心/呕吐、白细胞减少、腹泻、反应性皮肤毛细血管内皮增生、肝功能异常发生率、不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组治疗2、4、6 个疗程后KPS 评分高于对照组，观察组OS 及PFS 长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示卡瑞利珠单抗联合安罗替尼治疗SCLC 是安全可行的，有利于控制病灶发展，提高患者生活质量，延长其生存期，且并未增加药物毒副作用。但由于本研究入组病例数较少，研究结果可能存在偏倚，后续仍需大样本量深入研究，以进一步明确卡瑞利珠单抗联合安罗替尼治疗SCLC 的疗效及安全性，为临床治疗提供指导。

综上所述，卡瑞利珠单抗联合安罗替尼治疗SCLC 效果良好，有利于提高患者生活质量，延长患者OS 及PFS，改善患者预后。