不同类型糖尿病骨转换标志物的研究进展

侯艺林 韩东东 宋光耀

糖尿病一种严重危害人类健康的慢性代谢性疾病[1]。髋关节骨折是所有年龄段糖尿病患者死亡率升高的重要原因之一[2]。骨折风险预测工具(fracture risk assessment tool, FRAX®)是根据双能X线吸收法(dual X-ray absorptiometry, DXA)测量的股骨颈骨密度联合患者临床危险因素建立的预测模型，用于评估患者未来10年髋部骨折风险[3]。Fan等[4]分析表明糖尿病患者髋关节骨折风险显著升高。长期高血糖和低血糖事件的发生均可以增加糖尿病患者的骨折风险[5]。糖尿病视网膜病变导致的视力障碍、糖尿病足导致的行动障碍、低血糖事件、肌肉减少症等都是增加跌倒风险的重要因素[6]。然而FRAX®未纳入跌倒、糖尿病等危险因素，可能会低估糖尿病患者的骨折风险[7]。此外，糖尿病患者还可能存在某些DXA无法检测的骨骼特性，需要其他指标进一步评估[8]。骨转换异常最终导致骨骼微结构破坏，骨强度降低，骨折风险增加[9]。由于骨转换需要消耗大量能量，糖尿病引起的能量代谢障碍也会影响骨转换[10]。本文综述近年来关于不同类型糖尿病与BTMs关系的研究，为评估糖代谢与骨代谢的关系提供新的思路。

1 常用BTMs的概述

与DXA测量骨密度不同，BTMs可以对近期的骨代谢变化做出反应。由于尿液样本变异性较大，故临床通常使用血清或血浆样本检测BTMs。BTMs分为骨形成标志物和骨吸收标志物。

1.1 骨形成标志物 骨钙素(osteocalcin, OC)是成骨细胞特异性表达的蛋白质，最初表现出作为骨形成标志物的潜力，发现OC也作为一种激素调节能量代谢，OC以羧基形式储存在骨骼外基质中，当破骨细胞骨吸收作用增强时，骨钙素脱羧基后生成羧化不全骨钙素(undercarboxylated osteocalcin，ucOC)。ucOC不仅可以促进骨形成，还通过骨-胰腺轴调节血糖稳态[11,12]。1型前胶原氨基末端前肽 (P1NP)是成骨细胞合成1型前胶原的过程中被蛋白酶分解的氨基末端多肽。1型胶原蛋白是骨基质的主要蛋白质，在骨形成过程中裂解为1型胶原蛋白的 N 端肽(N-terminal propeptide of type 1 procollagen, P1NP) 和 C 端肽。P1NP 被释放到循环中，其昼夜变异性小和室温下的稳定性高，且不受饮食因素影响，是最佳的骨形成标志物[13]。骨特异性碱性磷酸酶(bone-specific alkaline phosphatase，BALP)是由糖基磷脂酰肌醇固定在成骨细胞膜外表面上的酶，可作为骨形成标志物[14]。

1.2 骨吸收标志物 β胶原特殊序列(β-crosslaps, β-CTX)是破骨细胞分解1型胶原释放的一个片段的β亚型。新生成的胶原通常以α形式存在，随着年龄的增长，异构化成β异构体[15]。抗酒石酸酸性磷酸酶5b(Tartrate-resistant acid phosphatase 5b, TRACP-5b)是起源于破骨细胞酒石酸酸性磷酸酶的一种糖基化亚型。TRACP-5b不受肝肾功能及饮食因素影响。

尽管上述BTMs都可以反映骨转换的变化，但国际骨质疏松症基金会(IOF)和国际临床化学联合会(IFCC)推荐血清P1NP和β-CTX分别作为骨形成和骨吸收的参考标志物，用于骨折和骨质疏松症的风险预测和监测治疗情况[16]。

2 BTMs与1型糖尿病

1型糖尿病(T1DM)通常起病年龄较低，是胰岛素绝对缺乏的糖尿病。研究表明，尽管血糖控制良好，T1DM患者的骨折风险依然升高，这与骨小梁微结构破坏、骨密度下降、骨形成减少相关[17]。Madsen等[18]对3个月内诊断为T1DM平均年龄为11岁的患者进行12个月的随访，发现OC、P1NP下降，CTX升高且与反映剩余胰岛β细胞功能指标胰岛素剂量调整A1c(insulin dose-adjusted HbA1c, IDAA1c)呈负相关，表明骨吸收可能与胰岛素敏感性相关，但骨密度未见明显变化，说明骨转换的变化对骨密度的影响可能是一个漫长的过程，需要更长时间的随访研究提供更多证据。Madsen等[19]对173例7.7～17.5岁>1年的T1DM患者进行研究，发现OC、P1NP、β-CTX均显著下降。β-CTX与HbA1c显著负相关，且该关系受胰岛素敏感性影响。然而Franceschi等[20]对96例平均年龄为10.5岁的T1DM患者和40例健康人对照研究，发现T1DM患者的P1NP、BAP较健康人群显著增高，尽管理论上这可能与成骨细胞功能增强相关，但T1DM患者骨量仍然低于健康正常人群，提示骨形成增加可能是成骨细胞功能障碍引起骨缺损的代偿过程。

T1DM患者在发病早期就出现了骨形成减少，往往无法达到正常人群的峰值骨量，因此骨密度较低，骨折风险增加。Rubin等[21]对232例平均年龄59.6岁T1DM患者的横断面研究，发现HbA1c与P1NP呈负相关，血糖控制不佳是骨形成减少的危险因素。

尽管青少年T1DM患者早期可能出现成骨细胞活动增强，但随着时间推移，血糖控制欠佳，最终表现为骨形成减少，无法达到正常人群的峰值骨量，故T1DM患者骨密度仍然低于健康正常人群，骨折风险升高。

3 BTMs与2型糖尿病

2型糖尿病(T2DM)通常起病于成年，主要与胰岛素抵抗和胰岛素相对缺乏相关。

3.1 BTMs与T2DM发病 血清BTMs的变化与T2DM的发病密切相关。Massera等[22]对平均年龄74.6岁的1 455名绝经后女性随访约11.5年，期间196例患T2DM，发现血清OC、CTX水平降低与T2DM发病风险升高独立相关。

3.2 T2DM患者的骨密度与BTMs 尽管大多数研究显示T2DM患者较非糖尿病人群骨密度相同或增加，但T2DM患者骨折风险升高，这可能与BTMs水平降低相关。Mitchell等[23]，发现无论是男性还是女性的T2DM患者，骨密度更高。Zhao等[24]对884例男性和615例女性T2DM患者进行的横断面研究，发现血清OC、P1NP、ALP、β-CTX水平在男性中与全腰椎、股骨颈、全髋关节骨密度呈负相关，在女性中OC水平与上述三处骨密度呈负相关，P1NP、ALP、β-CTX水平仅与全腰椎骨密度呈负相关，提示T2DM患者骨密度升高，血清BTMs降低，呈低转换状态，并且还可能受性激素的影响。Colleluori等[25]对T2DM患者和非糖尿病患者的横断面研究，发现在性功能减退的男性中，T2DM患者的骨密度高于非糖尿病人群，OC、β-CTX降低。Martins等[26]分析了80例>65岁的T2DM患者骨代谢相关指标，发现25(OH)D降低和DKD会导致PTH轻度升高，驱动骨吸收增加，继而骨形成增加，这可能是老年T2DM患者骨密度增加的原因之一。

3.3 不同性别T2DM患者的BTMs 雌激素可协助维持骨骼代谢稳态，绝经后女性雌激素水平下降，易出现骨质疏松等骨代谢紊乱[27]。雄激素通过直接与雄激素受体结合或通过芳香化为雌激素间接与雌激素受体结合影响骨骼健康，雄激素水平下降是老年男性骨质疏松的重要原因[28]。Miyake等[29]研究显示血清OC降低与女性全因死亡率升高独立相关，提示血清BTMs水平与糖代谢的关系可能存在性别差异。Ha等[30]发现HbA1c与P1NP和β-CTX呈负相关。有研究发现T2DM女性在绝经初期就出现了明显的低骨转换，这与糖尿病病程无关，在绝经后的T2DM患者血清P1NP、CTX水平较无T2DM人群更低[31]。此外，研究还发现绝经后女性空腹血糖受损患者P1NP显著下降，说明糖代谢紊乱早期已出现骨转换异常，并且可能会随着血糖水平持续升高和胰岛素抵抗的进展而恶化[23]。Hunt等[32]研究结果提示T2DM患者较糖耐量正常者P1NP下降约25%，CTX下降31%，ucOC下降25%。T2DM患者较糖耐量受损人群P1NP下降24%，进一步证明糖耐量受损向T2DM进展过程中骨形成减少。Ghanim等[33]发现睾酮替代治疗可以使OC和CTX增加，表明睾酮可以促进T2DM患者的骨转换。

3.4 胰岛素敏感性、胰岛功能与BTMs 与T1DM患者相比，T2DM患者的P1NP、OC水平较低[34]。这可能与T2DM患者的胰岛素敏感性、胰岛β细胞功能相关。Wang等[35]采用HOMA-IR、GUTT-胰岛素敏感性指数(GUTT-ISI)评估胰岛素敏感性，HOMA-β和Stumvoll第一相胰岛素分泌指数(STU-1)评估胰岛β细胞功能，无论男性还是女性OC在联系糖代谢与骨代谢中发挥了重要作用，在绝经后女性中，OC与HOMA-IR呈负相关，与GUTT-ISI、HOMA-β呈正相关；在平均年龄67.21岁的男性中，OC与GUTT-ISI、HOMA-β、STU-1呈正相关。

3.5 胰高血糖素与BTMs T2DM与骨代谢的关系错综复杂，目前尚不清楚胰高血糖素发挥的作用。Guo等[36]对3 984例T2DM患者的横断面研究，发现血清胰高血糖素水平与OC、P1NP、β-CTX呈正相关关系，胰高血糖素升高可能会加速成骨和破骨，从而促进T2DM患者的骨转换，仍需要更多研究了解相关机制。

3.6 肥胖、血脂与BTMs 老年T2DM患者常合并中心性肥胖、血脂异常等代谢综合征，这些因素也会影响骨密度的水平，这可能也是T2DM骨密度不低的原因之一。Lerchbaum等[37]发现血清OC、P1NP、CTX和25(OH)D水平降低与T2DM和(或)代谢综合征的患病风险升高相关。Li等[38]研究提示血清BTMs水平与T2DM患者代谢综合征各组分之间存在联系，随着OC、P1NP、β-CTX降低患高三酰甘油血症的风险显著升高，随着OC、β-CTX降低患超重或肥胖的风险显著升高。在胰岛素抵抗状态下，内脏脂肪增加和空腹胰岛素升高与空腹OC和CTX降低相关。Yang等[39]发现血清胆固醇水平与T2DM患者骨密度及BTMs水平相关。男性T2DM患者的HDL-C和TC水平与总腰椎、股骨颈、总髋关节骨密度呈负相关，LDL-C水平与总腰椎和股骨颈骨密度呈负相关，血清TC和LDL-C水平与OC、P1NP、β-CTX水平呈负相关。女性T2DM患者HDL-C水平与总腰椎、股骨颈、总髋关节骨密度呈负相关，然而TC、LDL-C与总腰椎骨密度呈负相关，血清TC水平与OC、P1NP、β-CTX水平呈负相关。HDL-C与OC、PTH呈非线性相关，LDL-C与β-CTX呈非线性相关。Lu等[40]发现低密度脂蛋白胆固醇/载脂蛋白B比值与OC、P1NP、β-CTX呈正相关，提示血脂异常与T2DM患者骨转化增加存在相关性。

3.7 T2DM患者的甲状腺功能与BTMs 下丘脑-垂体-甲状腺轴参与骨转换过程。Chen等[41]发现在男性和绝经后女性中游离三碘甲状腺原氨酸、总三碘甲状腺原氨酸、外周脱碘酶活性总和与OC和P1NP呈正相关；在绝经后女性中游离三碘甲状腺原氨酸、总三碘甲状腺原氨酸、甲状腺分泌能力与β-CTX呈正相关，促甲状腺激素、促甲状腺激素抗性指数、Jostel促甲状腺激素指数与β-CTX呈负相关，Jostel促甲状腺激素指数与P1NP呈负相关；在男性中游离甲状腺激素与OC、P1NP呈负相关。

3.8 BTMs预测T2DM患者骨折风险 骨密度可能会低估T2DM患者的骨折风险，BTMs对T2DM患者骨折风险的评估尤为重要。Wang等[42]利用性别、年龄、BMI、P1NP、OC开发出机器学习模型，该模型对T2DM骨质疏松症的早期检测和日常监测具有预期的效果。

相比于T1DM患者，T2DM患者骨密度通常不低于正常人群，但骨折风险仍然增加，可能与骨转换呈低水平相关。T2DM患者的骨转换还受到年龄、性别、胰岛功能、肥胖、血脂代谢异常等因素影响，后续研究需考虑上述因素。

4 BTMs与妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病(GDM)通常发生在妊娠中晚期，由于孕妇体内雌激素、孕酮、皮质醇及胎盘代谢产物等抗胰岛素样物质增加，胰岛素敏感性下降，而出现以血糖升高为特点的代谢性疾病。

Zhang等[43]对105例GDM患者和46例糖耐量正常的健康妊娠期女性质进行研究，结果显示GDM患者的β-CTX显著高于对照组，OC与P1NP差异无统计学意义，提示GDM可能会导致骨吸收增加。Kubihal等[44]评估240例有GDM病史的女性在产后约34个月的骨健康情况，结果提示血糖异常(包括糖尿病及糖尿病前期)的血清OC水平显著降低，HOMA-IR与OC水平呈负相关，代表胰岛素敏感性的Matsuda指数和代表胰岛β细胞功能基于OGTT的处置指数与OC水平呈正相关。

GDM患者可能出现骨吸收增加，在产后的血糖、胰岛β细胞功能、胰岛素抵抗与OC密切相关。还需要更多研究揭示GDM患者骨密度、骨折风险与BTMs的相关性。

5 BTMs与糖尿病慢性并发症

糖尿病慢性并发症主要包括糖尿病周围神经病变diabetic peripheral neuropathy, DPN)、糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)、糖尿病肾病(diabetic kidney disease, DKD)及以粥样斑块形成为特征的大血管并发症。晚期糖基化终末产物(Advanced glycosylation end products，AGEs)沉积导致成骨细胞和破骨细胞数量下降，骨形成和骨吸收水平降低，呈低骨转换状态。早期糖代谢异常就会引起骨骼形成AGEs，随着时间的推移而沉积[45]，不受短期血糖控制变化的影响。AGEs还通过诱导血管内皮功能紊乱，微血管通透性增加等方式影响血管功能[46]。骨骼是高度血管化的器官，因此糖尿病慢性并发症引起的微血管和大血管病变与骨转换异常有密切联系[47]。

5.1 BTMs与DPN Vilaca等[48]对T1DM合并DPN、T1DM无DPN和健康对照各20例的骨转换标志物情况进行了研究， T1DM中无论是否患DPN，血清P1NP、β-CTX水平无统计学差异。Rasul等[49]对平均年龄≥60岁的68例男性和52例女性T2DM患者进行的横断面研究，提示整体比较P1NP水平DPN组高于无DPN组，按性别分组比较，发现男性合并DPN患者的OC、P1NP水平显著升高，女性无明显差异。

5.2 BTMs与DR Zhang等[50]对我国408例55～70岁的T2DM患者的横断面研究，发现β-CTX与DR无关，但它与T2DM女性患糖尿病性黄斑水肿的风险呈负相关。An等[51]对我国168例无DR与117例合并DR的T2DM患者，其中21例DR较为严重，发现在严重的DR患者中OC、β-CTX水平显著降低，血清P1NP、β-CTX水平与DR的患病风险呈负相关，血清β-CTX水平与严重DR的患病风险呈负相关。

5.3 BTMs与DKD Zhu等[52]对221例糖尿病患者(包括T1DM和T2DM)及155例健康对照者的研究，发现血清OC、P1NP、β-CTX水平与eGFR呈负相关。Xu等[53]对459例估计肾小球滤过率≥60 ml·min-1·(1.73m2)-1的T2DM患者进行研究，提示有白蛋白尿的患者的P1NP水平较无白蛋白尿患者低，但调整血糖后差异消失。Rubin等[21]对T1DM患者的研究提示估计肾小球滤过率与P1NP、BALP、CTX、TRACP5b呈负相关，肾功能下降是骨形成和骨吸收增加的危险因素。随着DKD的发展加速的骨转换以及BTMs经肾脏排出障碍，可能掩盖了糖尿病本身进展引起的骨转换降低，后续研究需要综合评估DKD患者维生素D、甲状旁腺功能、BTMs、病程等更多临床资料，进一步阐明DKD患者骨代谢的情况。

5.4 BTMs与大血管并发症 Li等[38]对T2DM患者的横断面研究显示血清OC水平是颈动脉粥样硬化的独立影响因素，随着OC水平下降患颈动脉粥样硬化的风险降低。

观察性研究提示糖尿病患者的骨转换过程与大血管及微血管并发症之间存在密切联系，仍需要前瞻性研究进一步阐述因果关系，探讨相关机制。

综上所述，不同类型糖尿病的骨转换标志物特点不尽相同。在T1DM、T2DM早期就会出现骨形成指标下降，但骨吸收指标的变化存在争议。GDM患者可出现骨吸收标志物升高，而在产后血糖异常人群中也存在骨形成指标下降。随着糖尿病的进展，慢性并发症的出现，BTMs呈现不同的变化。BTMs还受糖尿病患者性别、年龄、胰岛功能、胰岛素抵抗、、胰高血糖素水平、血脂、肥胖、甲状腺功能、妊娠等多种因素的影响。未来研究需综合考虑糖尿病患者的骨转换和糖脂代谢特点，为预测和降低糖尿病骨折风险提供更多证据。