房颤最佳心室率控制研究进展

丰培耀 焦华琛 王振源

近年来，心房颤动(房颤)的发病率呈逐年上升趋势，全球患病率为男性0.60%、女性0.37%，我国房颤患病率平均为0.65%，≥80岁人群中高达7.5%，且患病率与年龄增长呈正相关[1]。心室率控制是房颤管理的重要环节，最佳心室率区间目前尚无公论。笔者将近年来的研究进展综述如下，以期为临床提供借鉴。

1 控制心室率的最终目标是减低全因死亡率

Saba等[2]研究表明，控制心室率可以有效改善心脏收缩功能，减少能量消耗并改善能量供给，从而改善心血管疾病的预后。Pfister等[3]研究证实，静息心室率每增加10次/min，患心力衰竭的风险增加11%。Diaz等[4]研究发现静息心室率增快是冠心病患者全因及心血管死亡的独立预测因子。AFFIRM和AF-CHF研究的事后分析显示基线心室率>114次/min者的全因和心血管原因住院风险比90～114次/min者显著升高[5]。BEAUTIFUL研究证明心室率≥70次/min者将明显增加心力衰竭住院率[6]。一项样本为18 858例的研究显示，房颤合并射血分数降低患者心室率>100次/min者的死亡率高于<60次/min者[7]。因此心室率增快不利于房颤患者的预后，ORBIT-AF研究认为房颤患者应存在一个“最佳”的心室率控制目标，不可过于严格也不可过于宽松[8]。

2 建议严格的心室率控制策略

2.1 减少患者全因死亡率 SHIFT研究发现，心率>75～80次/min与70～72次/min相比，心血管死亡率和心力衰竭再住院率增加33%[9]。Pandey等[10]分析6 545例房颤患者发现较高的基线心室率是发生心力衰竭的独立临床预测因素，且房颤患者发生心力衰竭与全因死亡率增加独立相关，提示控制心室率能够减少发生心力衰竭的风险进而减少全因死亡风险。陈泽锋等[11]探讨动态心电图平均心室率与房颤患者全因死亡率的关系，对265例非阵发性房颤患者使用PSM法控制混杂因素后分析发现动态心电图平均心室率≤80次/min者的全因死亡率为14.3%，心室率>80次/min者为29.4%，差异有统计学意义(OR=0.400，95%CI 0.166～0.962，P=0.041)，而除心室率外的其他基线变量均无显著差异。

2.2 改善患者预后 张晗等[12]研究中显示急性心肌梗死的患者入院心室率≥70次/min与预后不良密切相关。Berton等[13]分析500例急性心肌梗死患者后发现，入院后第7天心室率<80次/min者明显较>80次/min者的存活率高。房颤合并冠心病的患者占17.0%～46.5%[14]。美国心脏病学会/美国心脏协会/欧洲心脏病学会(ACC/AHA/ESC)在2006年提出房颤患者的心室率控制目标是静息状态保持在60～80次/min，一般活动时保持在90～115次/min，同时ACC/AHA也明确指出60～80次/min的静息心室率可以使患者主观症状减少，适应性更好[15]。

2.3 改善心脏功能 2010版欧洲房颤指南(ESC)指出当房颤症状持续、心功能恶化、心脏同步化治疗需要连续心室起搏情况下，应采取严格的心室率控制策略(静息心室率<80/min，中等运动强度时心室率<110/min)，达标后通过24 h动态心电图检查评估其安全性，明确是否存在心动过缓及或心室停搏[16]。冯涛[17]将68例慢性房颤患者按是否合并冠心病分为2组，均接受严格的心室率控制治疗，结果发现合并冠心病组的患者NT-proBNP浓度有较明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；而非合并冠心病组NT-proBNP浓度降低不明显，提示严格的心室率控制有可能带来如左心功能的改善、住院率与死亡率的降低等远期获益，对于能耐受药物的患者应当积极干预。徐磊[18]选取125例持续性心房颤动患者按动态心电图平均心率分为高心室率组(80 次/min0.05)，提示持续性房颤患者应用宽松心室率控制策略短期内对心脏收缩功能无明显影响，但会导致心脏舒张功能下降，因此建议临床上严格控制房颤患者的心室率。

3 建议宽松的心室率控制策略

有学者将AFFIRM研究与RACE研究数据合并分析后发现，宽松心室率控制与严格的心室率控制二者终点事件发生率无显著差异，提示严格的心率控制不仅不能带来额外获益，且较难实现[19,20]。且AFFIRM研究亚组分析表明，静息心室率>100次/min者的预后更差，因此建议将房颤患者心室率控制在80～100次/min[21]。

3.1 提高患者心脏获益 RACEII研究结果显示房颤心室率严格控制组与宽松控制组相比，在心血管原因死亡、心力衰竭入院、卒中、系统性栓塞、出血和恶性心律失常事件等方面无显著差异，但严格心室率控制组达到目标心室率的时间更长，需要更高的联合用药比率，更大的用药剂量，更多的门诊探访，且2组患者的症状及不良事件发生率大致相同，提示严格的心室率控制未必能使房颤患者获益[19]。依据此结论，2011年ACC/AHA/HRS对2006年房颤指南进行了更新，指出对心功能稳定(左心室射血分数>40%)且无症状或症状轻微的持续性房颤患者进行严格心室率控制并不优于宽松心室率控制[22]。2014年ACC/AHA/HRS房颤管理指南进一步更新，建议在有症状的房颤患者中采用严格的心室率控制，患者无症状并且左心射血分数保留时，则采取宽松的心室率控制[23]。2016年ESC房颤管理指南更新为无论是否存在心力衰竭，都应将宽松心室率控制治疗作为一个可接受的初始治疗方法，若房颤患者有相关症状的要求，则采用严格心室率控制，但对最佳心室率控制目标仍不清楚[24]。

3.2 缓解心力衰竭症状及改善预后 房颤与心力衰竭常合并存在形成恶性循环[25]，且合并严重心力衰竭时，房颤心室率往往更快，过快的心室率更容易因心力衰竭恶化住院[26]。

董楠等[27]将80例房颤合并冠心病伴心力衰竭患者随机分成2组，每组40例，分别采用高、低两种心室率控制方案并随访观察12个月，结果2组患者NT-proBNP、左心室舒张末期内径均较入组时下降，且高心室率控制方案组明显低于低心室率控制方案组，高心室率控制方案组患者发生心绞痛次数及持续时间均低于低心室率控制方案组患者，因此对于此类患者来讲，使用药物将患者心室率控制在较高的水平，有利于心功能的恢复，并可以降低病情的严重程度。岑明秋等[28]将160例慢性持续性房颤伴冠心病合并心力衰竭的患者分为高心室率组和低心室率组，使用药物控制其心室率，随访2年时间后发现患者的临床心力衰竭症状、NT-proBNP及左心室舒张末期内径等方面均有下降，高心室率组下降更显著(P<0.01)，提示适当提高心室率并不一定增加心绞痛发作机会，高心室率范围的患者心功能相对获益更多。陈飞等[29]将120例房颤合并慢性充血性心力衰竭患者随机分为高心室率组及低心室率组，每组60例。治疗6、12个月后发现高心室率组患者的各心功能指标、NT-proBNP水平减轻程度以及临床症状减轻率均优于低心室率控制组，差异有统计学意义(P<0.05)，因此心室率控制在80～100次/min有利于改善此类患者的临床症状及心功能，帮助改善其预后。

3.3 改善血流动力学与炎性反应 陈泽锋等[11]对97例房颤合并冠心病患者进行PSM后分析发现动态心电图平均心室率>80次/min患者相比≤80次/min患者并未增加全因死亡风险，认为心室率代偿性增快可有助于维持心输出量，较低的心室率在这类患者中可能造成有害的血流动力学变化。李宏松等[30]将130例持续性心房颤动患者按静息心室率分为高心室率组(≥90次/min)和低心室率组(<90次/min)，前者在基础治疗上应用美托洛尔(50 mg/d)加以控制，治疗前后1个月分别测定血清高敏C-反应蛋白，发现治疗前高心室率组血清高敏C-反应蛋白水平显著高于低心室率组(P<0.01)，治疗后的高心室率组中心室率<90次/min的患者血清高敏C-反应蛋白水平明显降低(P<0.01)，提示控制房颤患者心室率可以减轻炎性反应。由于本研究区分患者心室率是以90次/min为界限，因此建议房颤患者心室率应当控制在<90次/min。

4 认为宽松心室率与严格心室率控制策略等同

4.1 终点事件发生率等同 李康福等[31]将200例房颤合并高血压患者随机分为宽松心室率控制组与严格心率控制组，每组100例，探讨房颤合并高血压患者心室率控制最适区间。结果显示2组在心血管原因死亡、因心力衰竭住院、卒中、晕厥、猝死、影响生命的药物不良反应等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，说明房颤合并高血压患者进行宽松心室率控制和严格心室率控制无明显差异。马改改等[32]综述房颤合并心力衰竭患者的心室率管理目标，认为心室率控制在60～100次/min,宽松或严格心室率控制策略与临床结局之间可能没有明显的相关性，假如患者的症状得到控制并且可以避免发生心动过速，宽松的心室率控制是可以接受的。

4.2 改善生活质量等同 岳玉国等[33]将118例慢性房颤患者以静息心室率为控制目标随机分为低心室率组62例及高心室率组56例，采用SF-36健康调查量表进行生活质量评价，于心室率达标后及随访6个月后再次评价，通过对比发现心室率达标后与随访6个月后低心室率组的生理功能、生理职能、活力、精神健康及高心室率组的生理功能、生理职能均较心室率控制前评分高，差异有统计学意义(P<0.05)，但回归分析显示心室率对患者生活质量无明显影响，认为控制心室率可提高慢性房颤患者的生活质量，但不同的心室率控制水平对患者生活质量的影响差异不明显，影响患者生活质量的主要因素还是取决于原发病的严重程度、年龄、症状、并发症及伴随疾病等。Groenveld等[34]研究也显示慢性房颤患者的生活质量与心室率控制水平无关，进一步分析后发现无论是高心室率控制组还是低心室率控制组，控制后均较控制前生活质量有明显提高。Ariansen等[35]认为慢性房颤的症状表现与心室率水平无关，更多的是原发病本身的表现。以上研究提示，慢性房颤患者心室率水平多为潜在疾病严重程度的体现，控制心室率使原发病得到治疗并逐渐好转，这可能是患者生活质量提高的根本原因，因此是否有必要刻意地控制慢性房颤患者的心室率，有待进一步的研究。

4.3 改善心功能等同 厉智勇等[36]将132例房颤患者按心室率水平随机分为正常心室率组、慢心室率组与快心室率组，与40例健康成人均进行心肺运动试验并对比心肺运动试验相关指标。结果显示与正常人相比房颤患者的心肺运动功能受损，受损程度与心室率有一定关系，快心室率组及慢心室率组的峰值摄氧量占预计值的百分比、无氧阈值时的摄氧量占预计值的百分比、峰值负荷功率占预计值的百分比均低于正常心室率组(P<0.05)，认为房颤患者静息心室率控制在60～100次/min安全性更高，不可过快也不可过慢。

5 中药控制心室率研究进展

中药在房颤心室率的控制上有较好的疗效，常用中成药有稳心颗粒、参松养心胶囊、炙甘草汤等。

5.1 稳心颗粒 稳心颗粒是国内首个经心肌细胞电生理证实作用机制的抗心律失常药，属多离子通道阻滞剂，具有益气养阴、定悸复脉、活血化瘀的功效，研究发现稳心颗粒通过改善心房电重构、心房结构重构、控制炎症等改善房颤，并且可以可有效减慢心室率[37]。张仕军等[38]入选持续性和永久性房颤患者40例，在其服用地高辛治疗时加服稳心颗粒治疗4周，并对比加服前后患者的主观症状及24 h动态心电图等信息，结果发现有36例患者自觉胸闷、气促、心悸及乏力症状减轻，显效率及有效率分别达75%及90%，静息心率及24 h动态心电图总心室率、平均心室率、最快心室率均较前明显减慢(P<0.05)，且加服稳心颗粒后血脂、血糖、肝肾功能无明显变化，因此稳心颗粒联合小剂量地高辛控制持续性及永久性房颤心室率效果较好，不良反应少。白忠雄等[39]对146例进行西药控制心室率后的老年房颤患者配以稳心颗粒治疗，结果随访1周内均未再发作。表明老年患者对中成药治疗依从性好，效果满意且无不良反应。赵新华[40]将38例特发性房颤患者分为联合治疗组20例与地高辛组18例，前者口服稳心颗粒1包，3次/d联合地高辛0.25 mg/d，后者先口服地高辛0.25 mg/d，2周以上行动态心电图检查后开始加服稳心颗粒1包、3次/d，2周后复查动态心电图。结果显示联合治疗组最慢心室率呈上升趋势，最快心室率、短R-R指数、平均心室率、暂停事件、最长R-R均显示有显著改善。短R-R指数所有病例均呈明显下降，且治疗前R-R指数越高，下降越明显。地高辛组在加用稳心颗粒治疗后最慢心室率呈明显升高，呈现缓慢心室率的病例全部得以改善。与单独地高辛治疗相比，最快心室率、暂停事件、最长R-R间隔均明显降低。表明稳心颗粒不仅可以有效降低房颤患者的心室率，并且可以改善缓慢心室率。

5.2 参松养心胶囊 参松养心胶囊是在生脉散、定心汤的基础上加减组方而成，有益气养阴、活血通络、清心安神之功能，由人参、山茱萸、甘松等12味中药组成。甘松中的甘松新酮具有对抗心律失常的作用。韩卫红[41]将42例持续性房颤患者分为2组，分别使用参松养心胶囊与胺碘酮治疗，16周后对比2组动态心电图与运动时心室率发现，治疗前后2组在心电图、心室率控制方面的疗效差异无统计学意义(P>0.05)，且血尿常规、肝肾功能、血糖等无明显变化，说明参松养心胶囊对持续性房颤患者控制心室率疗效确切，且安全性较好。

5.3 炙甘草汤 炙甘草汤主要功效为益气滋阴、通阳复脉，炙甘草汤具有有效的抗心律失常作用。任国强等[42]将80例慢性房颤患者分为美托洛尔治疗组与美托洛尔联合炙甘草汤组，分别观察治疗前后的心功能指标，结果2个月后美托洛尔联合炙甘草汤组在心室率、血清Hcy水平下降程度与LVEF、CO、E/A、CL指标上升程度均优于单纯美托洛尔组，差异有统计学意义(P<0.05)，且2组不良反应率无明显区别，因此炙甘草汤应用于慢性房颤患者具有安全良好的临床疗效，可有效降低患者心室率并且提高患者心功能。

多年来有关房颤的心室率控制问题一直是争议点。支持严格心室率控制的学者认为，严格的心室率控制策略能够减少发生心力衰竭的风险，改善左心功能，降低脑栓塞概率，减轻炎性反应。支持宽松心室率控制的观点主要认为，房颤时心房无有效收缩，失去其“次级泵”作用，导致心搏出量下降，因此需要一定程度的心率代偿，并且严格的心率控制可能会带来心动过缓和长间歇的增加，从而更易诱发致命性心律失常或血流动力学异常。严格的心室率控制常需要较高的药物剂量，带来的不良反应也是需要考虑的原因[43]。宽松的心室率控制策略在改善患者生活质量、血流动力学、炎性反应与心力衰竭预后方面，均较前者佳。动态心电图平均心室率相较静息心室率更能体现房颤患者总体心室率情况，目前指南对于动态心电图心室率控制水平并未提及，这可能是一个更能体现房颤患者心室率控制情况并与预后相关的指标。

中医药从整体上调节人体气血阴阳来治疗房颤，在控制心室率、改善临床症状、降低抗心律失常药物不良反应等方面已取得巨大进展，临证时应在充分了解房颤病因病机的基础上辨证论治，结合现代医学技术治疗房颤，可获得更佳的疗效。心室率控制一直是医学界研究热点，但不论心室率控制水平如何，对于房颤患者而言，防止心力衰竭、改善远期预后、减少终点事件的发生是治疗的最终目的。