克莱恩-莱文综合征1例☆

朱孟霞 李菲菲 衣香明 马文彬

克莱恩-莱文综合征（Kleine-Levin syndrome，KLS）是一种罕见的睡眠相关疾病，其主要临床特点是反复发作的过度嗜睡，并伴有认知、情绪改变，精神行为异常或食欲亢进等症状[1]。现将我院收治的1例KLS患者情况报告如下。

1 临床资料

患者，女，16岁，高一学生。因“反复发作性睡眠增多2年，再发2 d”于2022年5月6日收入我院。患者自2020年12月起无明显诱因出现白日困倦、嗜睡，睡眠期不被迫唤醒，几乎不能自行醒来，强行唤醒后会出现精神恍惚，反应迟钝及感知下降，发作期食欲下降，情绪平淡，无猝倒发作，无幻觉，无肢体抽搐，每天睡眠18～20 h，连续睡眠1周后嗜睡症状消失，初次起病后患者及其家属未在意。2021年6月患者再次出现每日嗜睡，家属认为可能与考试压力有关，症状同2020年12月，睡眠期间仍有精神差，反应迟钝伴情绪平淡，连续睡眠14 d后缓解，发作间期患者曾在当地医院就诊，考虑情绪问题，未给予特殊处理。2021年12月患者再次出现嗜睡，症状同前无改变，连续睡眠9 d缓解。患者于2022年5月4日再次出现嗜睡，醒后感到困倦，注意力不能集中，严重影响学习，为进一步明确诊断，于2022年5月6日就诊于我院，门诊以“嗜睡原因”收入神经内科。

体格检查：体质指数（body mass index，BMI）18.0 kg/m2,体型偏瘦，平素月经规律，月经量偏多，本次入院前刚来月经1 d。神经系统检查：神志清楚，言语流利，问答切题，脑神经检查未见异常，余均未见明显异常。精神检查：思维形式及内容未见异常，未测及幻觉、妄想等精神病性症状，智能正常。辅助检查：发作期患者血生化、甲状腺功能、心电图、脑电图、头颅MR均未见异常，血氨未查，血常规提示小细胞低色素性贫血（血红蛋白95 g/L），匹茨堡睡眠质量指数量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）5分，Epworth嗜睡量表8分，汉密尔顿焦虑量表-14项0分，汉密尔顿抑郁量表-24项0分。夜间视频多导睡眠监测（video polysomnograph ,vPSG）：总睡眠时间（total sleep time, TST）8.55 h，睡眠效率82.74%，入睡潜伏期3 min，并且为入睡期始发的快速眼动期睡眠（sleep onset rapid eye movement period, SOREMP），呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index, AHI）0.23 次/h，无周期性腿动。多次睡眠潜伏期试验（multiple sleep latency test，MSLT）：平均睡眠潜伏期10.4 min，出现2次SOREMP。人类白细胞抗原（HLA）高分辨基因分型：HLA DQB1* 06:02阳性。回顾患者病情，结合体格检查、神经精神检查及相关辅助检查，考虑诊断：KLS。患者因发作期较短，发作间期较长，未予药物及其他治疗。

2 讨论

KLS是一种罕见的复发-缓解周期性睡眠相关疾病，其临床特点是反复发作性的严重嗜睡（＞18 h/d）、认知障碍和精神行为异常如现实感丧失、情绪波动、强迫摄食、性欲亢进、幻觉、攻击行为及人格改变等，每次发作持续1周至数周不等。这些精神行为异常一般在发作期出现，而在发作间期恢复正常，少部分女性患者与月经周期相关（被归为KLS的一种亚型）。KLS主要发病人群为青少年，发病率约为1/100万～5/100万，男：女约为2:1，以色列及拥有德系犹太人血统的美国犹太人较其他国家人群发病率更高[2-4]。KLS发病机制不清，推测可能与感染、自身免疫、炎症、代谢、昼夜节律及遗传等因素有关[5-8]。值得注意的是，DAUVILLIERS等在30例欧洲患者中发现人类白细胞抗原HLA-DQB1 *0201阳性的纯合子受试者有更高的KLS风险[9]。本例患者HLA DQB1* 06:02阳性，而超过90%的发作性睡病I型患者携带该基因，提示HLA DQB1* 06:02阳性的患者可能更易出现嗜睡症状。

本病的诊断主要依据《睡眠障碍国际分类》第3版（ICSD-3）的诊断标准做出排除性诊断：患者至少经历两次过度嗜睡及睡眠期的反复发作，每次持续2 d至5周；通常这种反复发作每年超过1次，或至少每18个月一次；两次发作间期，患者的警觉性、认知功能、行为和情绪正常；发作期间患者必须至少出现下列一项症状，①认知功能障碍，②感知变化，③饮食异常（厌食或贪食），④无节制行为（如性欲亢进）；嗜睡和相关症状不能以其他睡眠疾病、内科疾病、神经精神疾病（特别是双相障碍）及毒品或药物滥用更好地解释。

本病主要应与发作性睡病鉴别，两者均有白日过度嗜睡，且发病年龄具有相似性，但发作性睡病病程需持续3个月以上，除外嗜睡，猝倒、睡瘫、幻觉及睡眠紊乱也是发作性睡病的核心症状，vPSG+MSLT应出现2次以上的SOREMP，且MSLT平均睡眠潜伏期需≤8 min。而本例患者病程2年，症状为反复过度嗜睡发作，每次发作持续时间不超过2周，发作期患者有精神恍惚，反应迟钝及感知下降，发作间期患者睡眠、认知行为均完全恢复正常，vPSG显示患者发作性总睡眠时间延长，且以SOREM起始睡眠，AHI 0.23次/h。MSLT虽然出现2次SOREMP，但平均睡眠潜伏期10.4 min，并且患者临床表现及辅助检查均符合KLS诊断。其他疾病如特发性过度睡眠、癫痫、第三脑室肿瘤及精神疾病如心境障碍、抑郁症等的鉴别诊断也应考虑到[10]。本例患者虽多次就诊，但经过2年才给予最终确诊，说明临床工作者和社会应重视对KLS这一罕见病的识别。

本病目前尚无特效治疗方案，约28%的患者有长期发作（＞30 d），约15%的患者在患病超过20年后没有恢复的迹象，约20%～40% 的患者会出现长期的轻微认知障碍或情绪障碍[10]。有研究证实发作期给予锂盐可以减少频繁发作（＞4次/年）患者的发作频率，其效率约为25%～62%[11]。静脉注射类固醇可以减少长时间发作（＞30 d）的发作持续时间[12]。中枢神经系统兴奋剂如莫达非尼、哌醋甲酯、安非他明等可以提高患者的警觉性，但是这些药物对冷漠和意识混乱无效。利培酮可以改善患者的精神症状。苯二氮䓬类药物对焦虑症状有效[3,13]。最新研究发现金刚烷胺对KLS的治疗也有良好效果[14]。

KLS目前的发病机制、病理生理学、遗传学、治疗及转归等多方面的未知亟待解决。对KLS潜在生物标志物的筛查将对建立实验动物模型提供机会，为未来本病的治疗提供更多选择。本案例旨在提高临床医师对该罕见病的认识，为该病的早期诊断、早期干预及治疗提供契机。