ATP1A3基因突变致快发病性肌张力障碍-帕金森综合征1例

魏景景 司倩倩 倪俊 王琳 钱敏

快发病性肌张力障碍-帕金森综合征（rapid-onset dystonia-parkinsonism, RDP）是一种罕见的常染色体显性遗传综合征，主要临床表现为快速发病的肌张力障碍和帕金森综合征，属于国际肌张力障碍分类12型（dystonia 12，DYT12），与ATP1A3基因突变相关[1]。现回顾性分析1例青少年发病并经基因证实的RDP病例，并复习相关文献，以提高临床医师对该病的认识水平。

1 临床资料

患者，男，19岁，学生。因“双下肢僵硬、呛咳、吞咽困难、言语不清3个月余”于2021年5月8日入院。患者于2021年1月末滑冰时双膝跪地，扶起后可自己行走，伴双下肢僵硬感。2021年2月初逐渐出现言语不清、语速慢且伴停顿、饮水呛咳、吞咽困难，肢体僵硬感等症状进行性加重。就诊于当地医院，查体见四肢肌张力偏高，头MRI检查示可疑右额皮层下小缺血灶或脱髓鞘改变；腰穿、肌电图（-），脑电图：界限性脑电图。给予静脉注射免疫球蛋白、激素、营养神经药物治疗，症状无明显缓解。病程中患者睡眠基本正常，大小便正常，体重无明显变化。

既往史及家族史：中学学习成绩中等，精细动作及协调能力略差；父母体格健康，家族史无特殊。

体格检查：生命体征平稳，面颈部及躯干僵硬，躯干略左弯。神经系统查体：神清，构音欠清、频繁停顿，简易智力状态检查（mini-mental state examination，MMSE）28分（语言-1分，回忆-1分；大学学历）及蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment, MoCA）27分（语言-1分，抽象-1分，延迟回忆-1分）。伸舌不充分，仅达下唇，面部表情少，余脑神经（-）。四肢肌张力偏高（持筷或书写时痉挛，行走时僵硬），双下肢屈髋肌力5-级，余肢体肌力5级，双手轮替动作慢，平地行走不稳，直线行走不能，痉挛步态，四肢腱反射对称活跃，双侧病理征阳性，双侧不持续踝阵挛，余查体无殊。

辅助检查：血尿便常规、血生化、维生素B12、叶酸、同型半胱氨酸、甲状腺功能、肿瘤标志物及抗体谱等检查正常。血尿有机酸：血中乙酰肉碱、C2/C0、十八碳烯酰肉碱浓度增高，尿中3-甲基巴豆酰甘氨酸、巴豆酰甘氨酸、3-羟基丙酸、甘油酸、3-甲基戊烯二酸、3-羟基戊二酸、3-羟基苯乙酸浓度增高。Burke-Fahn-Marsden 肌张力障碍量表（Burke-Fahn-Marsden dystonia rating scale, BFMDRS）评分 77分。汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）8分；汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）17项评定7分。卧立位经颅多普勒超声（transcranial Doppler，TCD）及头常规MRI+SWI示大致正常。2 h 脑电图示可疑不正常脑电图，清醒期左枕可疑尖慢波。

诊疗经过：本例患者面部表情少，四肢肌张力高，定位于锥体外系；构音欠清，吞咽困难，咽反射存在，双侧锥体束征，考虑假性球麻痹；四肢腱反射对称活跃，双侧病理征阳性，双侧不持续踝阵挛，痉挛步态，定位于颈膨大以上锥体束。初步诊断考虑为肌张力障碍。暂时予巴氯芬10 mg 每天2次，同时行基因测定。患者因全身乏力、大量出汗，逐渐减量至停服巴氯芬。

基因检查：应用二代基因测序方法行基因检测，结果提示患者ATP1A3基因20号外显子存在c.2806G＞A（p.Asp936Asn）杂合突变，其父母均未携带该致病突变（图1）。

图1 快发病性肌张力障碍-帕金森综合征患者及其父母的ATP1A3基因测序结果 患者携带c.2806G＞A（p.Asp936Asn）杂合突变，父母均未携带该致病突变（红色圆圈表示该位点）。

2 讨论

1993年DOBYNS等[2]首次描述了一家系出现快速起病肌张力障碍-帕金森症状，并命名为RDP。1997年BRASHEAR等[3]在另一家系中也发现了此类症状。随后，相继有类似家族性或散发性病例被报道。RDP通常由跑步、酗酒、情感打击、发热、分娩等所诱发。RDP的核心诊断标准[4-8]：快速起病进展的肌张力障碍和帕金森症状，受累部位具有明确的头-体-尾顺序，突出的球部表现，对足量左旋多巴治疗不敏感，符合常染色体显性遗传的家族史或新生突变。本例青少年患者在运动后快速出现肌张力增高、球部受累及帕金森样症状，临床症状符合RDP诊断标准。但应与Wilson病、早发性肌张力障碍-帕金森综合征、DYT1型和DYT6型肌张力障碍等相鉴别[5]。

Wilson病可出现与RDP相似的肌张力障碍和帕金森综合征等临床表现，但Wilson病通常伴肝硬化、角膜K-F环，同时检测血铜蓝蛋白、24 h尿铜和脑影像学有助于Wilson病诊断。早发性肌张力障碍-帕金森综合征为常染色体隐性遗传，致病基因位于2q31.2的PRKRA基因。DYT1型肌张力障碍常见于染色体9q34.11位点的TOR1A基因突变的显性遗传。DYT6型肌张力障碍致病基因位于8p11.21的THAP1基因，呈常染色体显性遗传。

目前RDP的确切发病机制尚不明确。1999年KRAMER等[6]发现RDP的致病基因位于19q13.2。2004年DE CARVALHO等[1]首次克隆了RDP的致病基因--ATP1A3基因，该基因编码的蛋白为钠钾三磷酸腺苷（ATP）泵上的α 3亚基，其异常可影响细胞外正内负的电位差以及神经元的兴奋性而出现临床症状。本例患者存在ATP1A3基因c.2806G＞A位点杂合错义突变，美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG）评测为致病性，支持RDP诊断。该患者家族史中无类似症状，既往研究[1-2,6]表明ATP1A3基因存在外显率不全现象，经家系验证，其父亲和母亲均未携带该致病突变，因此该患者为新生突变（de novo mutation）。既往有2例散发c.2767 G＞A（p.Asp923Asn）突变致RDP的报告[7-8]，而c.2806 G＞A（p.Asp936Asn）突变在HGMDpro数据库中未见报道，为新发突变位点。

此外，焦虑、抑郁、幻觉等精神症状和认知障碍等非运动症状也越来越受到人们关注[9-12]。2012年BRASHEAR等[9]发现RDP患者精神症状可出现于病程中的任何阶段。本例患者HAMA 8分、HAMD 7分，可能有焦虑抑郁表现。2014年COOK等[10]发现RDP患者存在认知功能障碍。该患者MMSE 28分（语言-1分，回忆-1分；大学学历）及MoCA 27分（语言-1分，抽象-1分，延迟回忆-1分），研究[10]显示RDP患者非运动症状并没有急性进展的过程，因而该患者亦不除外认知受损，需进一步随访。

随着对ATP1A3基因突变相关疾病的深入研究，研究发现ATP1A3基因突变可导致一组基因型-表型相互关联的疾 病谱系[4,11-12]，如 RDP、儿 童交 替 性偏瘫（alternating hemiplegia of childhood, AHC）和小脑性共济失调、腱反射消失、高足弓、视神经萎缩、感音性耳聋综合征（cerebellar ataxia, areflexia, pes cavus optic atrophy, sensorineural hearing loss, CAPOS综合征）、婴儿早期癫痫性脑病等。不同神经系统疾病ATP1A3基因突变位点有所不同，同一基因位点亦可引起不同的临床表型，甚至存在重叠[11,13-15]，这提示ATP1A3基因在致病过程中可能存在如环境等其他影响因素。RDP患者脑电图通常无异常。而本例患者2 h脑电图示清醒期左枕可疑尖慢波，但未出现痫样发作，1年后于当地复查动态脑电图示界限性脑电地形图，左侧枕区可见散在θ波。其特点不符合与ATP1A3相关的早发癫痫性脑病。进一步分析该疾病谱系的共同特点，可能为探究ATP1A3基因突变导致神经功能障碍的机制提供线索。

目前针对RDP尚无特效治疗方法。左旋多巴/卡比多巴等多巴胺类药物以及普拉克索等多巴胺受体激动剂的治疗效果并不佳[3]，巴氯芬或大剂量苯二氮䓬类药物以及脑深部电刺激治疗可能有部分疗效[7]。本例患者口服多巴丝肼片等药物，辅以康复综合治疗，随访1年，患者语言仍含糊，肢体僵硬有所改善，但跑跳困难，BFMDRS评分31分。

综上所述，ATP1A3基因突变可导致一组基因型-表型相互关联的疾病谱系，RDP以快速发病的肌张力障碍和帕金森综合征为主要临床特点，可伴焦虑抑郁、认知障碍等非运动症状，c.2806G＞A为新发现的RDP基因突变位点。