中医药治疗胃食管反流病机制的研究进展

房子铭，谢晶日，孙志文✉

（1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040）

胃食管反流病（GERD）是一种胃肠动力障碍，指胃内容物反流入食管引起胃脘灼痛、反酸、吞咽困难等症状，长期会影响患者的生活质量，现代医学将GERD分为反流性食管炎（RE）、非糜烂性反流病（NERD）和Barrett 食管（BE）三种亚型［1］。GERD 发病机制尚未明确，研究发现食管运动、食管下括约肌功能和胃运动这三种生理过程中任何一个异常都可能导致本病的发生［2］。其临床表现较为复杂，除了最典型的反酸症状外，还可出现如胸痛、慢性咳嗽等非典型的食管外症状，须借助辅助检查方可确诊。研究报告显示，GERD在不同国家和地区的患病率差异较大，欧美人群发病率为20%，亚洲人群约为5%，但我国GERD 的发病率为10%以上，且呈逐年上升趋势［3−4］。GERD 的危险因素主要与超重、吸烟、心身疾病和遗传等因素密切相关，同时，GERD 与种族、HP 感染、性别、年龄及生活方式也有相关性［5］。目前西医学治疗本病以质子泵抑制剂（PPI）作为首选药物，新型抑酸药物钾离子竞争性酸阻滞剂（P－CAB）作为辅助治疗，因本病存在停药后多次复发现象，且PPI 长时间服用会出现部分不良反应，使感染、肿瘤等危险因素增加。对于部分难治性GERD 患者，通常建议采用胃底折叠术，但有患者因恐惧心理拒绝手术治疗，并且术后的随访研究不足，故需慎重选择［6］。与西医治疗相比，中医药治疗能更好地改善GERD 临床症状，降低本病的复发率及不良反应，安全性较好。因此，笔者查阅相关文献，从病因病机、作用机制等方面对中医药治疗CERD进行综述。

1 病因病机

胃食管反流病多由情志不舒、禀赋脾虚及外邪侵袭等多种病因导致，临床以吞酸、胃脘灼痛、烧心为主症，根据其临床症状多归属于“吞酸”“嘈杂”等范畴。本病病位在食管和胃，与肝、脾两脏密切相关。GERD病机较为复杂，临床常责之于瘀、郁、虚，为多种病理因素夹杂致病。各医家对于本病有着不同的认识，有学者认为气机郁滞是本病的关键病机，肝木气机怫郁，使肝气结聚不得发越，横逆犯胃，胃气上逆，酿酸上渍食管发为本病［7］。刘金萍等［8］认为，发病除胃自身原因外，还与五脏升降理论有密切关系，即与肝失敷和、脾不升清、火不暖土、肾失固摄、肺气不宣等因素相关。谢胜教授［9］认为，本病与心、肺、肝、肾等脏腑密切相关，三焦气机功能失调为其根本病机，治疗应注重调和上、中、下焦之枢，“以枢调枢”恢复脾胃气机升降自如，从而达到治疗GERD 的目的。姚乃礼教授［10］认为，本病的病机为脾失健运、胃失濡润、痰热互结，气机失于调畅贯穿疾病始终，治疗时应重视脏腑气机的升降，观察痰、热等病理因素对机体气机的影响，清化痰热，畅通腑气。张闽光教授［11］认为，本病的发生多与情志失宜、体虚外感等因素密切相关，并将基本病机概括为脾胃亏虚、瘀血阻滞、肝胃郁热，以辛开苦降、活血泻热等为治则，使气机升降自如。

2 中医药治疗GERD的机制研究

中医药对GERD 呈现多靶点、多路径、全面治疗的效果，目前研究主要集中在中医药治疗恢复食管下括约肌功能、减轻黏膜炎症反应、增加胃肠动力、改善内脏高敏性以及改善患者焦虑与抑郁状态5个方面。

2.1 恢复食管下括约肌功能

GERD 的主要决定因素包括食管在内的括约肌反流屏障，食管下括约肌（LES）是食管胃结合部最重要的抗反流屏障结构，有缺陷的LES 通过反复的胃扩张而逐渐发展，导致LES暂时缩短。在缩短阶段，括约肌更容易消失，导致胃内容物反流入食管，引起GERD 症状。随着对GERD 发病机制的深入研究，现在普遍认为TLESR（是指在没有吞咽的情况下LES 的短暂自发松弛）是导致GERD 反流症的重要机制，这可能归因于LES 长度缩短和LES 静息压降低，与食管酸暴露程度呈正相关［12］。中医药可通过调节血管活性肽（VIP）、钙离子（Ca2＋）水平来修复食管下括约肌功能，改善反流症状。

2.1.1 血管活性肠肽

血管活性肠肽（VIP）是一种重要的神经递质，通过刺激VIP 受体参与胃肠功能的调节，具有促进食管蠕动、恢复食管括约肌松弛的功能。在病理因素的刺激下，体内VIP 水平升高，并与大量胃肠上皮细胞受体结合，减少食管下括约肌压力并导致GERD 的发生［13］。故临床上可通过降低VIP 水平恢复LES 功能，达到治疗GERD的目的。

张俊杰等［14］研究发现，旋覆代赭汤降低RE 家兔食管黏膜中VIP 水平、提高SP 水平，进而可恢复食管下括约肌收缩功能，减轻胃内容物反流症状，修复受损的食管黏膜。曹国强等［15］研究发现，加味逍遥散可有效缓解肝郁脾虚证NERD 患者的病情进展，其机制可能与下调血清VIP 水平，上调血浆促生长素水平有关。安丽等［16］通过比较65 例肝郁脾虚型NERD 患者中西医治疗前后变化时发现，治疗前患者5－HT、VIP 水平明显高于正常组，在采用和胃颗粒治疗后，患者血清5－HT、VIP 水平显著降低，并且情绪抑郁、乏力、便溏不爽等次要症状均得到有效改善。

2.1.2 Ca2＋浓度

LES 的平滑肌收缩功能受很多因素影响，胞质Ca2＋浓度的增加是其中一个重要因素，增加的胞质Ca2＋来自于通过跨膜Ca2＋通道的胞外进入或胞内Ca2＋储备的释放［17］。Ca2＋浓度和Ca2＋敏感性在LES 张力的肌源性调节中起关键作用，L型Ca2＋通道和Rho相关激酶的激活分别通过增加Ca2＋浓度和Ca2＋敏感性来维持肌源性紧张度［18］。研究发现，丁香降气方可从多个靶点治疗RE 家兔模型，其机制是通过调控肌内质网Ca2＋－ATPase 通道，促进钙离子浓度增加，继而提高LES 环形肌张力，改善LES 平滑肌收缩功能，达到治疗RE的目的［19］。张俊杰等［20］发现，旋覆代赭汤能够显著改善RE 模型家兔的临床症状，其机制可能与增加胞浆中的Ca2＋浓度，提升LES环形肌张力有关。

2.2 减轻黏膜炎症反应

相关研究发现，炎症因子水平的升高是导致食管蠕动障碍，引起GERD 进展的重要因素，GERD 患者体内的胃酸和胃蛋白酶可以刺激免疫细胞释放多种炎症介质，继而损伤食管黏膜上皮细胞［21］。GERD 诱导的炎症反应过程包括多种细胞因子（IL－1、IL－6、IL－4、IL－10）、趋化因子（IL－8）和血小板活化因子（PAF）参与，其中IL－1 和IL－8 由角质细胞产生，其表达水平与内窥镜和组织学观察到的炎症严重程度有关，蛋白酶激活受体2（PAR2）的激活也与GERD 的黏膜反应有关［22］。中医药治疗可以通过抑制炎症因子、增加免疫因子分泌等改善LES 黏膜炎症，达到治疗GERD的目的。

刘琰等［23］发现，活血通降方（旋覆花30 g，枳壳15 g，丹参30 g和白及30 g）能够显著降低RE模型大鼠食管下括约肌黏膜炎症，从而达到治疗RE 的目的，其机制是通过调控SCF/c－kit 信号通路、降低IL－8、TNF－α 等促炎因子水平来实现的。四逆汤能够有效降低GERD大鼠炎症反应，其作用机制可能为抑制p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路相关的蛋白表达，从而降低炎症介质NF－κB的活化［24］。

研究发现，益气除痞汤（党参15 g，厚朴15 g，黄芪15 g，木香10 g和陈皮10 g）可有效抑制RE患者炎症反应，其主要作用机制与调节IL－17、IL－18表达水平有关，可缓解食管黏膜炎性损伤，促进胃肠排空，达到治疗RE 的目的［25］。樊冬杰等［26］研究发现，六郁汤（陈皮、半夏、苍术、香附及砂仁）治疗RE 患者效果显著，可能机制是通过降低血清IL－6、TNF－α 水平，从而有效改善患者临床症状，不良反应少。解郁清胃汤（北柴胡15 g，白芍15 g，法半夏6 g和麦冬9 g）可以显著降低肝胃郁热型RE 患者外周炎症反应，其可能机制为通过下调促炎因子IL－6、IL－8 和TNF－α 的表达水平，从而发挥对食管黏膜的保护作用［27］。

2.3 增加胃肠动力

胃肠动力不足可延缓胃排空的速度，致使近端胃扩张、LES 一过性松弛，使胃内容物反流入食管，最终引起GERD 的产生。目前认为包括胃泌素（GAS）和胃动素（MTL）在内的胃肠激素是影响胃肠动力的重要因素。胃泌素在GERD 病理、生理学方面的作用与其通过胆囊收缩受体介导的对食管下括约肌的反馈相关，GAS 可导致LES 压力下降，并增加短暂LES 松弛发作的频率［28］。MTL是由十二指肠和空肠黏膜分泌的另一种胃肠激素，其主要作用是影响消化期间的胃肠动力。

冀渤海等［29］研究发现，柴枳夏及汤治疗RE 大鼠效果明显，其作用机制与降低生长抑素（SS）含量、增加MTL 含量，促进胃肠动力相关，从而达到治疗RE 的目的。张锦［30］研究发现，降逆消痞汤（麸炒枳实、炒麦芽、炒莱菔子、茯苓、白术）可显著改善GERD 患者临床症状，其作用机制与升高血清中GAS 及MTL 水平密切相关。另有研究证实，采用加味桔梗枳壳汤（枳壳15 g，石斛15 g，桔梗10 g，黄芩10 g 和黄连6 g）治疗RE 患者，能显著提升MTL 和GAS 水平，下调IL－6、IL－8 和TNF－α水平，表明加味桔梗枳壳汤通过调节血清胃肠激素和血清细胞因子，提高治疗RE 的临床效果［31］。对于中虚气逆证NERD 患者予以建中降逆汤（煅龙骨30 g，煅牡蛎30 g，海螵蛸30 g，米炒党参20 g，延胡索20 g，白芍10 g和旋覆花10 g）治疗，能够提升血清胃蛋白酶原I 和胃泌素－17 水平，有效改善胃肠分泌功能以达到治疗NERD 的目的［32］。半夏泻心汤加减方可通过促进血清GAS、MOT 水平，增加胃肠动力，进而改善反流性食管炎患者的临床症状［33］。陈怀霞等［34］研究证实，化肝煎合金铃子散能够提升GAS、MTL、PGE2 水平，降低CCK 水平，从而减轻肝胃郁热型胆汁反流性胃炎患者的黏膜炎症反应，提升胃肠动力。对于RE患者予以胃力康颗粒合疏肝调胃汤治疗，治疗后患者GAS、MTL水平明显增加，吞酸、嗳气、烧心等临床症状明显改善，表明胃力康颗粒联合疏肝和胃汤可通过调节胃肠激素水平，增强胃肠动力，以达到治疗RE 的目的［35］。李医芳等［36］研究表明，黄竹欣胃汤通过促进血清Ghrelin 和血浆MTL 水平，降低血清GAS、IL－6、PG Ⅰ和PG Ⅱ水平以增加胃肠动力，促进胃排空，进而改善胆汁反流性食管炎患者的胃肠动力障碍。

2.4 改善内脏高敏性

内脏高敏感性被广泛认为是功能性胃肠疾病的重要发病机制，是由中枢或外周因素改变感觉加工引起的从肠道到大脑的信号，重要的初级传入将各种生理刺激从肠道传递到大脑，这对潜意识控制肠道功能至关重要。TRPV1 在初级感觉神经元中被描述为辣椒素和相关天然刺激物类香草素的受体，是食管上皮中主要的酸受体，与内脏高敏性密切相关，TRPV1 激活后将促进降钙素基因相关肽（CGRP）和P 物质（SP）等相关物质释放，被认为是胃肠道黏膜局部感觉神经支配的生化标记物，其水平的变化可能反映了神经病性变化，并随后导致异常感觉［37］。NERD 患者食管上皮CGRP和SP的表达增加食管中的酸内容物使患者出现烧灼痛、吞酸等中枢敏感机制刺激机体出现的症状，这是由于激活局部敏感神经元以及肠道和中枢神经系统的参与，进而启动黏膜防御程序，降低NERD 患者的食管感觉阈值［38］。

研究发现，和胃降逆方（黄芩9 g，清半夏9 g，蒲公英9 g 及瓜蒌9 g 等）能够抑制炎症细胞因子的过度释放，降低食管和背根神经节（DRG）中TRPV1 及相关的神经炎症介质（包括PAR2、SP、MCT 和CGRP）的蛋白表达水平，表明和胃降逆颗粒能通过调节TRP 介导的信号通路减轻NERD 模型大鼠的内脏高敏性，改善NERD大鼠临床症状［39］。

牛晓玲等［40］对肝胃郁热证GERD 患者给予泻火降逆汤（醋北柴胡9 g，生石膏30 g，黄连6 g，吴茱萸3 g和黄芩12 g等）治疗，结果患者烧心、反酸、嗳气等临床症状明显改善，胃肠激素SP、CCK 水平降低，临床疗效明显。雷红玮等［41］对肝胃不和证NERD 患者给予柴胡疏肝散治疗，结果柴胡疏肝散能够改善内脏高敏性，抑制外周敏感性，患者血清SP、CGRP 水平明显降低，可以减轻胃食管反流症状。戴高中等［42］发现疏肝宁神降逆护膜方（合欢皮10 g，茯神15 g，北柴胡5 g，白芍10 g，煅代赭石10 g 和旋覆花5 g）能够抑制神经肽类物质CGRP、SP 的表达，改善内脏高敏感性，降低GERD 反酸、胸口灼痛等临床症状的发作频率。

2.5 改善患者抑郁、焦虑状态

研究功能性胃肠障碍与心理因素之间的关系时发现，大脑和胃肠道之间存在着密切联系，心理因素可能通过对脑肠轴的作用影响疼痛的感知，从而影响包括GERD 在内的功能性胃肠病的严重程度［43］。研究发现，焦虑、抑郁等心理状况可能通过降低食管下括约肌压力、改变食管动力或增加胃酸分泌而直接促进胃酸反流［44］。部分GERD 患者，尤其是对PPI（质子泵抑制剂）反应差的患者，更有可能表现出较高水平的焦虑和抑郁状态［45］。

孙叙敏等［46］研究发现，柴胡疏肝散合旋覆代赭汤能够显著减轻气郁痰阻证GERD 患者的主要临床症状，改善抑郁、焦虑等不良情绪，修复受损食管的黏膜，其机制可能与调节神经肽因子5－HT 和抑制促炎因子的表达有关。范欣等［47］采用通腑解郁降逆方（海螵蛸10 g，煅瓦楞子10 g，煅蛤壳10 g，黄连15 g，吴茱萸5 g 及麦冬9 g 等）治疗肝胃郁热型GERD 患者，治疗后患者吞酸、胃脘灼热等临床症状明显改善，汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分显著降低，从而改善患者抑郁状态，临床疗效确切。吴晓华等［48］采用旋金降逆汤（煅赭石15 g，旋覆花12 g，黄连3 g及吴茱萸3 g等）治疗肝胃郁热证RE 患者，结果证实患者焦虑（SAS）和抑郁（SDS）自评量表评分显著降低，反流等临床症状缓解，患者焦虑、抑郁状态得到明显改善。曹翠纳等［49］运用半夏泻心汤治疗RE 患者，治疗后患者的主症积分、焦虑自评量表（SAS）和匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）评分显著降低，表明半夏泻心汤能够有效缓解患者的反流症状，明显改善患者睡眠质量及焦虑状态，效果明显优于西药对照组。杨成宇等［50］运用调中化湿汤治疗脾虚湿热证GERD 患者，发现调中化湿汤能明显改善患者烧心、反酸等临床症状，且治疗后患者5－HT 水平升高，能在一定程度上显著改善患者焦虑、抑郁状态，促进胃肠动力。

3 小结

近年来，随着社会的不断发展，人们的生活方式、饮食结构发生相应变化，GERD 的发病率也呈逐年上升趋势，目前已成为困扰人们身心健康的常见胃肠疾病。中医药在GERD 治疗领域中进行了大量临床及实验研究，亦从多途径、多方面来阻断GERD 发展，改善患者临床症状，提高患者生活质量。中医药治疗GERD 的疗效得到广泛关注和认可，其机制主要体现在恢复食管下括约肌功能，减轻食管黏膜炎症反应，增加胃肠动力，改善内脏高敏性，缓解患者焦虑、抑郁等方面。未来在治疗GERD 研究上，应着重将中医药临床实践和基础研究两个环节深度结合，在临床观察的基础上，采用基础研究的方法对中医药治疗GERD 的作用机制及安全性进行深入研究，再将基础研究的成果反馈于临床，以期指导临床用药，推动中医药治疗GERD的发展。