中医药治疗免疫性血小板减少性紫癜的研究进展

孔德凤，胡晓阳

（黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040）

原发免疫性血小板减少性紫癜（immundogic thrombocytopenic purpara，ITP）是一种以皮肤黏膜出血、外周血小板计数减少、骨髓巨核细胞正常或增多为主要临床表现的获得性自身免疫性疾病，既往被称为特发性血小板减少性紫癜，是临床常见的出血性疾病，严重者可引发内脏出血、脑出血等疾病，甚则危及生命［1−2］。现代医学对于ITP 的治疗主要包括：一为皮质类固醇、免疫球蛋白等，二为脾切除术、血小板生成素受体激动剂（TPO－RA）、利妥昔单抗、口服艾曲波帕等，三为免疫抑制剂等疗法［3−4］。这些方法虽能在ITP治疗中取得一定的疗效，一定程度上缓解病情，但是长期应用会对患者产生副作用，并且其中一些治疗药物价格昂贵，且停药后存在较高的复发率，给患者造成了极大的心理压力及困扰［5］。而中医学在整体观、辨证观指导下，能够针对患者身体状况和疾病特点进行调整，在ITP 治疗中不仅具有较好的疗效，且复发率较低，预后良好。现就中医药治疗ITP 的相关研究综述如下。

1 中医病名

中医古籍中虽无免疫性血小板减少性紫癜的病名记载，但对本病症状表现有所记录，通过整理发现，本病可归属于以下范畴。

1.1 肌衄

“肌衄”是血证中的一种，是指皮肤表面出现瘀斑瘀点，乃是离经之血泛溢于肌肤所致。《证治针经》言：“皮肤出血曰肌衄”，《医宗金鉴》言：“肤出肌衄齿牙宣”。当ITP 患者以皮肤出现瘀斑瘀点为主要临床表现时，可将其归属于肌衄的范畴［6］。

1.2 葡萄疫

皮肤上出血点的形态大小为青紫斑点，色若葡萄，被称为“葡萄疫”。《通园医书》中言：“大小青紫斑点，状若葡萄”。明代陈实功在《外科正宗·卷之四·杂疮毒门·葡萄疫》中载：“葡萄疫多生小儿……色若葡萄，发在遍体头面”，而儿童及成人ITP 患者急性发病期的临床表现与其描述极为相似，故可按“葡萄疫”命名［7］。目前临床常将葡萄疫与过敏性紫癜等同，但是据典籍中对葡萄疫临床表现的描述，过敏性紫癜只是“葡萄疫”的一种疾病［8］。

1.3 虚劳

ITP 患者在有自发性出血症状的同时，常伴有乏力动辄益甚、面黄、易疲劳、头晕及腰膝酸软等临床症状，依据这些症状，ITP 也可归属于“虚劳”的范畴。《外科正宗》中指出此病“久则虚人”，表明若未及时治疗，病久便会损伤人体的正气。多数长期病患都会出现“虚劳”的临床表现。《内经》中也言：“精气夺则虚”，《诸病源候论》中言：“血则妄行……皆由伤损极虚所致也。”ITP 的患者，未经治疗往往会致使脏腑、气血、阴阳亏损，故可归属虚劳范畴［9］。

1.4 发斑

《临证指南医案》记载：“斑者……或布于胸腹，或见于四肢。”这与现代ITP 的临床表现极为一致。吴又可在《瘟疫论》中言：“伏邪不得外透而为斑”，指出了血分“发斑”的病因病机，当ITP 中医辨证归属此范畴时，便可参考“发斑”治疗［10］。

1.5 血证

血证又称血病、出血，血证在《伤寒杂病论》中首次提出，在《诸病源候论》中单列血证一门进行论述［11］。狭义的血证泛指所有通过人体孔窍、皮肤出血的疾患，如衄血、溺血、便血、呕血等［12］。

由于中医古籍中ITP 的病名繁多，为确保现代中医对疾病诊断的准确性和普遍适用性，免疫性血小板减少性紫癜（ITP）按国家标准、行业标准及专家共识［13−14］，沿用1993 年颁布的《中医病证分类编码》中脾系病类“紫癜病”作为参考范畴［15−16］。

2 病因病机

中医学认为，本病病位主要涉及肝、脾、肾三脏，外感六淫、先天不足、内伤饮食以及毒邪为主要致病因素。本病基本性质以实证为主，日久渐虚，实邪乃以火热为主，兼有瘀血、毒邪，虚证乃以气血虚衰为主，兼有阴伤、阳虚。《素问·六元正纪大论》中载：“热至……鼽衄头痛……血溢、血泄……之病生矣”，其中“鼽衄”“血溢”“血泄”皆为火邪居于阴血中，扰动血液，致使血液妄行所致；《丹溪心法》中言：“内伤斑者，热之病发于外，微汗以散之”，言明斑证乃热所致，且应散其热以为正治；《景岳全书》言：“血本阴精……动则为病……盖动者，多由于火，火盛则逼血妄行”。此皆认为血行异常，不循经而走可由火邪引发，血溢于脉外，而为离经之血，故发为本病［17−18］。《诸病源候论》中言：“凡荣卫大虚，脏腑伤损，血脉空竭……致令腠理开张……故九窍出血”，其中“荣卫大虚”为气血虚损，乃病程缠绵日久所致，损伤人体正气；《血证论》中言：“去血既多，阴无有不虚者矣……久且阳随而亡。”血液为阴精，血液损伤较多，导致阴血不足，独阳不长，致使阳随阴伤而伤。此皆为病程日久，气血阴阳虚衰所致［19］。

随着现代中医学对于ITP 认识的不断深入，多认为“热”“瘀”“虚”“湿”杂合而发病为主要病因病机。蔡小平认为［20］，ITP 病因以火毒为主，但应分虚实，一为火邪偏盛，迫血妄行，二为阴虚火旺，气虚失摄，血不归经，且火应分为肝火、脾火、相火，其中肝火为致病之要。张永健［21］认为，此病主要病机为“火盛”“气伤”两方面，且兼有“瘀血”，气虚不能行血致瘀，血热灼伤津液致瘀，故而热盛、气伤往往伴发瘀血，虚、瘀、热相互为病。此外，本病通常缠绵难愈，张教授认为此多与湿邪围困有关，湿邪重浊黏滞，导致病势缠绵［21］。李铁［22−23］认为，ITP 根本的病机在于《素问·至真要大论》中提出的“阴阳失调”，ITP 发病除了“热”“瘀”“虚”是主要的病机变化外，湿毒也常为此病致病因素，湿热互结，津液气化不利，水湿内蕴，气机受阻，无力行血，瘀阻经脉，发为本病。徐瑞荣［24］认为，ITP 可按病情进程分为早期与后期，早期多属实证，多为热邪偏盛，灼伤血络，使脉中之血溢出；后期多为虚实夹杂，并渐渐由疾病早期的实证向虚证转变，多以气虚、阴虚、血虚等为主，病久入络，致使血不循经而溢出脉外。

3 中医药治疗ITP的相关机制研究

近年来，对于ITP 的发病机制，众多专家与学者展开了深入的研究，大多认为其发病机制较复杂，可能与体液免疫、细胞免疫、血小板的生成减少和破坏增加等方面相关，现笔者从细胞免疫（T 淋巴细胞、B 淋巴细胞）和体液免疫等方面进行概述。

3.1 细胞免疫

3.1.1 T淋巴细胞

在细胞免疫中，以T 淋巴细胞和B 淋巴细胞异常为本病的主要发病机制。在复杂的免疫细胞中，T 淋巴细胞的免疫失调被认为是ITP 发生的中心环节［25］。T 淋巴细胞亚群主要包括CD4+及CD8+两大亚群细胞，其中CD4+淋巴细胞主要分化辅助性T 淋巴细胞、抑制性T 淋巴细胞、调节性T 淋巴细胞。其中，辅助性T 淋巴细胞主要包括Th1、Th2 及Th17 等细胞，调节性T 淋巴细胞主要包括Treg 细胞。CD8+淋巴细胞主要分化抑制性T 细胞和细胞毒性T 细胞。权学莲等［26］发现，加用大菟丝子饮后患者血小板数升高，PA IgG 水平降低，IL－2 的水平显著降低，同时IL－2/IL－4的比值也显著降低。Th1 细胞主要分泌细胞因子IFN－γ、TNF－α 和IL－2 等参与免疫应答，而Th2 细胞则主要分泌细胞因子IL－4、IL－6 和IL－10 等参与免疫应答［27］，因此上述结果表明加用大菟丝子饮有效降低了ITP患者血小板相关抗体，改善了免疫功能，对于ITP的作用机制可能与IL－2、IL－2/IL－4的比值相关。张小亮等［28］发现不同剂量的加味四君子汤均可使患病小鼠的IL－10、TGF－β 水平升高，IL－6、IL－17 和IL－22水平下降，且Treg 阳性细胞百分比明显增加，Th17 阳性细胞百分比明显减少，由于Th17细胞可分泌细胞因子IL－17、IL－6 和IL－22 等参与免疫应答，Treg 细胞可分泌细胞因子IL－10 和TGF－β 等参与免疫应答，而既往研究发现ITP 患者可出现Th17/Treg 比例失衡，表现为Treg 细胞被下调，Th17 细胞被上调，经过加味四君子汤治疗后，Th17/Treg 的比例失衡被改善，免疫功能的紊乱也得到了纠正。吴侠［29］研究发现，服用归脾汤后的ITP 小鼠的外周血Treg 细胞含量显著增加，Th17 细胞含量显著降低，其机制可能是通过提高Treg细胞含量，降低Th17 细胞，提高TGF－β 水平，来抑制T 细胞激活，调节Th17/Treg 细胞使其尽量保持在平衡状态下，避免了向炎症方向的进一步发展，在有效防止抗血小板抗体生成的同时，有效地防治了ITP。相关研究发现，体内检测血小板抗体阴性的ITP 患者可检测到异常的CD8+细胞，说明CD8+细胞可诱导ITP 患者血小板数量的减少。王海燕等［30］在探究通脉止血方对ITP 患儿T 淋巴细胞亚群的影响中，在为期3 个月的观察与治疗后，发现经通脉止血方治疗后，CD3+和CD4+都显著升高，CD8+则明显降低。可见，含有通脉止血方的治疗组促进了T 淋巴细胞亚群的恢复，减轻了血小板的负担，起到了升血小板的作用，最终改善了患儿的症状。

3.1.2 B淋巴细胞

B 淋巴细胞异常可导致抗血小板自身抗体的产生，引起血小板的破坏，继而发病。也可通过调节性B 细胞（Breg）分泌的一系列细胞因子，如IL－10、TGF－β 等引起发病，研究发现，未切除脾的患者Breg减少，且Breg 分泌的IL－10 减少，活化的B 细胞对单核细胞TNF－α 的抑制降低，单核细胞活化减弱，说明ITP患者的B淋巴细胞受损，抑制单核细胞的活化能力降低，可见B 淋巴细胞的异常也是引发ITP 的机制之一［31］。宋滨阳等［32］采用流式细胞术进行B细胞及亚群分析，其中CD19+和CD27+作为记忆B 细胞进行标记，CD19+、CD24+和CD38+作为调节B 细胞进行标记。结果发现，ITP 患者B 淋巴细胞比例明显高于正常组；在检测槐耳清膏对B淋巴细胞的增殖影响及其亚群的变化情况时，发现槐耳清膏可以较好地抑制B 细胞的增殖，CD19+和CD27+以及CD19+、CD24+和CD38+比例下降，即记忆B 细胞和调节B 细胞比例下降。王明镜等［33］选取42 例ITP 患者和26 例健康者观察其Th1、Th2、Th17、Treg 和Breg 细胞表达情况，结果轻、中、重三组的Breg 细胞表达均被有效降低，Th1 细胞表达及Th1/Th2 比值均明显升高，表明其发病机制主要是因为Breg 细胞分泌不足，不能有效抑制该细胞，导致Th1细胞过度分泌，从而使Th1/Th2 比值出现失衡，引起了细胞免疫的变化。狄正霞等［34］为了分析ITP 患者CD19+、外周血Breg 细胞分泌的IL－10 mRNA 以及TGF－β1 mRNA 的表达情况，采用流式细胞术和RTPCR 检测法对相关指标进行检测，发现治疗前ITP 组CD19+表达率较对照组高，Breg 细胞表达水平较对照组低，治疗后IL－10 mRNA 水平明显高于治疗前，TGF－β1 mRNA 水平明显低于治疗前，说明患者CD19+表达被增强，免疫反应被过度激活，且Breg 细胞通过分泌细胞因子IL－10 发挥免疫调节的作用，表明ITP 的发病机制可能与Breg 细胞对于淋巴细胞的调节相关联。

3.2 体液免疫

ITP 患者在自身免疫缺陷的基础上，感受到抗原刺激后，会产生血小板相关抗体（IgA、IgG 及IgM 等），同时认为抗血小板自身抗体的产生为体液免疫的重要机制之一［35］。研究发现ITP 患者的B 细胞在体内产生抗血小板自身抗体（IgG）后，与血小板相结合，最终在肝脏和脾脏中发现血小板被吞噬分解［36］。B 淋巴细胞活化因子（BAFF）为肿瘤坏死因子（TNF）家族成员之一，BAFF 可以与B 淋巴细胞进行特异性结合，之后诱导B 淋巴细胞增生、成熟、分化等，在体液免疫中起到了十分重要的作用［37］。倪蔚文等［38］通过检测ITP 患儿体液免疫及细胞免疫相关实验室指标，发现ITP 组患儿血清IgG 明显高于健康对照组，CD4+/CD8+比值、NK细胞水平、CD4+和Treg 细胞水平明显低于健康对照组，B细胞水平明显高于健康对照组。说明ITP患儿均存在着细胞免疫与体液免疫异常，可能与ITP 的发病机制密切相关。尹凤雷等［39］发现，对照组（100 例健康者）外周血CD40、CD40L表达及BAFF水平均明显低于观察组（80 例ITP 患者），治疗后的观察组治疗反应组患者外周血CD40、CD40L 表达及BAFF 水平均明显低于观察组治疗无反应组患者，说明了ITP 的发病与CD40、CD40L 及BAFF 有着紧密联系，且这3 项指标与疗效呈负相关。仲玉强等［40］研究发现，ITP 患儿与健康儿童相比较，ITP 患儿的外周血BAFF、IgG、IgA 和IgM 水平均高于健康儿童，但PLT 计数低于健康儿童，所有患儿的BAFF 含量与IgG、IgA 和IgM 的含量呈正相关，与血小板计数呈负相关，说明BAFF 在ITP 的发生、发展中起到了一定的作用，BAFF 表达的提高可能是ITP 发病的重要机制之一，BAFF 含量的多少也可说明血小板计数和血小板抗体含量的多少，这为今后ITP 的进一步诊断及预后的判断提供了参考指标。研究发现，在补气消癜方联合糖皮质激素的治疗中，联合治疗比单纯的激素治疗能明显改善患者的血小板计数，TLR2 mRNA 的含量与TNF－α 及IL－6 的含量呈正相关，实验进一步表明了补气消癜方可能通过降低TLR2 mRNA 的水平，参与体液调节及细胞调节，进一步提高患者血小板计数，改善其临床症状，提高其生活质量［41］。

4 小结

本文从中医学角度分析了ITP 的病因病机，并对其发病机制进行了进一步的阐述，发现主要与T 淋巴细胞、B 淋巴细胞及相关细胞因子的异常、血小板生成减少和破坏增多有关。中医学从整体观念和辨证论治的角度出发，认为本病由于外感六淫、先天不足、内伤饮食等因素以致脏腑功能失调而出血，中医药从整体调节了脏腑、气血、阴阳功能，最终提高血小板的数量，改善其出血的临床症状，结合中药多成分、多靶点、低毒副作用的优势，通过影响人体的多条通路和多个环节，起到了协同治疗的作用。中医药弥补了西药治疗副作用大、易反复、易抗药的不足，在治疗ITP方面有很好的疗效。现代实验技术及临床研究发现，中医药可以从血清炎性因子、免疫系统等诸多方面对ITP 发挥作用，这对今后ITP 的治疗及发病机制的探寻方向有所启发。但目前仍存在作用机制研究不够深入、机理研究不够透彻、实验类相关研究较少的不足，有待于进一步改进。