以亚急性肝衰竭为首发表现的IgG4相关性自身免疫性肝炎1例报告

蒋 黎， 刘慧敏， 毛 青

陆军军医大学西南医院全军感染病研究所， 重庆市感染病研究重点实验室， 重庆 400038

自身免疫性肝炎(AIH)是一种自身免疫反应介导的慢性进行性肝脏炎症性疾病，其临床特征为不同程度的血清转氨酶升高，IgG球蛋白增高、自身抗体阳性，组织学特征为以淋巴细胞、浆细胞浸润为主的界面性肝炎。IgG4相关性自身免疫性肝炎(immunoglobulin G4 -associated autoimmune hepatitis, IgG4-AIH)除了符合经典AIH的表现，还有血清IgG4水平的升高和大量IgG4阳性的浆细胞浸润肝组织是该病的特征[1]。2007年，IgG4-AIH被Umemura等[2]首先提出，是一种新的疾病。目前，IgG4-AIH诊断标准尚不统一。Umemura等将诊断标准定义为[3]：(1)达到国际自身免疫肝炎组(the Revised International Autoimmune Hepatitis Group, IAIHG)评分；(2)IgG4阳性浆细胞浸润(≥10个细胞/高倍镜视野)；(3)血清IgG4阳性(≥135 mg/dL)，IgG4/IgG界值为0.073。然而，纳入60例经典AIH患者，满足上述标准仅有3.3%。经典AIH仅有25%的患者表现为急性发作，少部分人发展至肝衰竭[4]。IgG4-AIH临床更少见，发病率不详[5]。本文报告1例以亚急性肝衰竭为首发表现的IgG4-AIH，对其临床特点及诊治进行综合分析。

1 病例资料

患者男性，56岁，因“反复乏力、纳差、肤黄，加重伴皮肤瘙痒1月余”分别于2021年2月8日、2021年4月18日2次入陆军军医大学西南医院感染病科住院。既往无肝病、系统性红斑狼疮、类风湿病、桥本甲状腺炎等慢性基础疾病，个人史无特殊。2020年12月20日因劳累后首次出现乏力、纳差、皮肤黄染，无畏寒、发热，无鼻衄、牙龈出血，无呕吐、腹泻、腹痛。2021年1月28日当地医院发现肝功能明显异常，ALT 471 U/L，AST 741 U/L，GGT 406 U/L，ALP 263 U/L，TBil 262.8 μmol/L，DBil 211.2 μmol/L，保肝、对症治疗后，上述症状加重，偶伴皮肤瘙痒。2021年2月8日第1次本院后查体：生命体征平稳，神志清楚，步入病房，皮肤、巩膜重度黄染，无肝掌、蜘蛛痣，无皮损，全身浅表淋巴结未扪及，心肺阴性，腹部饱满，肝脾未扪及，肝区轻扣痛，无移动性浊音，双下肢无水肿，余查体无特殊。WBC 3.81×109/L，NEU 2.52×109/L，Hb 119 g/L，PLT 116×109/L；ALT 615 U/L，AST 1222 U/L，GGT 322 U/L，ALP 528 U/L，Alb 24.3 g/L，球蛋白 50.5 g/L，TBil 368.6 μmol/L，DBil 197.3 μmol/L；PT-INR 1.63；ANA 1∶100阳性，核颗粒型；IgG 43.4 g/L，IgG4 5.44 g/L ；人组织相容性抗原Dr分型为Dr17、Dr13；AMA-M2、SMA、LKN1、pANCA、ds-DNA等自身抗体均阴性；上腹部增强CT提示肝硬化、脾大、门静脉高压、无腹水；胃镜提示消化道静脉曲张(Lei，D0.3，Rf0)；胸部CT提示双肺散在纤维灶；头颅CT提示副鼻窦炎；骨密度提示骨质疏松，T值-2.7； CA19-9、CA125、CEA正常；甲状腺超声、甲功正常；普美显磁共振提示肝脏轮廓僵硬，表面凹凸不平，肝硬化，脾大，食管下段静脉扩张，肝内胆管轻度扩张，肝外胆管无异常。HBsAg、抗-EBV、抗-CMV、抗-HAV、抗-HCV、抗-HEV、抗-HIV、各项呼吸道抗原、抗体等其他病毒标志物均阴性。2021年2月10日行彩超引导下肝穿刺活检术，病理结果提示(图1)慢性活动性肝炎，重度炎症，中-重度纤维化，局部肝硬化趋势。符合自身免疫性肝病，考虑IgG4相关性肝病。相当于改良Scheuer评分：G4S3-4。IAIHG评分治疗前16分。诊断：亚急性肝衰竭、IgG4-AIH、IgG4相关性疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)。治疗：先后给予“复方甘草酸苷注射液、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸”保肝退黄、补充人血白蛋白、血浆支持、“哌拉西林舒巴坦”抗感染。由于患者病情进展快，住院期间曾出现发热、PCT增高、WBC增高，以NEU增高为主，考虑血流感染可能，但两次血培养均阴性。因存在院内感染，故暂未使用糖皮质激素治疗，分别于2021年2月25日、2021年3月2日、2021年3月4日先后行3次人工肝吸附术(OP-08膜型+BS330胆红素吸附柱)。转归：消化道症状好转，皮肤黄染较前变浅，IgG、IgG4下降(图2)，胆红素下降、肝功能好转(表1)。出院医嘱定期复查、门诊随访。

注：a，汇管区炎症，界面炎(HE染色，×400)；b，多小叶坏死(HE染色，×100)；c， IgG染色(×400)；d， IgG4染色(×400)；e，网染(×200)；f，电镜(×4000)；g， 电镜(×2000)；h，电镜(×2000)。图1 肝组织活检病理

表1 血生化指标随访情况

图2 IgG与IgG4随访情况

出院后1月，患者如约复查发现 IgG4无升高(图1)，但胆红素升高(表1)，于2021年4月18日第2次入院。入院后综合评估，开始给予“醋酸泼尼松片 0.5 mg·kg-1·d-1”抗炎，病情稳定后逐渐缓慢减量，嘱前期每周减5 mg，至15 mg剂量时每2周减5 mg，最后5～10 mg维持剂量。同时，“瑞巴派特、骨化三醇” 保护胃黏膜、补钙，“复方甘草酸苷、熊去氧胆酸”常规保肝、退黄治疗，胆红素下降出院。治疗后IAIHG评分18分。出院医嘱继续定期复查、门诊随访，肝功能提示胆红素进行性下降。

肝穿刺组织：约相当于8个肝小叶长度，可见8个完整及不完整汇管区，肝小叶结构紊乱。汇管区不同程度扩大，纤维组织增生，较多淋巴细胞、浆细胞、少量中性粒细胞浸润，重度界面炎，可见小胆管损伤，中度细胆管增生，小动脉未见扩张，门静脉有分支。肝细胞轻度水肿，少量气球样变性及少许嗜酸性变性，可见点状、桥接坏死，局部多小叶坏死后纤维化伴炎细胞浸润，其中小胆管及细胆管增生，坏死区淋巴细胞、浆细胞浸润，可见玫瑰花结样肝细胞，部分肝细胞可见淤胆性色素颗粒。中央静脉偏位或缺失。免疫组化:HBsAg(-)；HBcAg(-)；CK7、CK19(胆管上皮+)，可见中度细胆管、小胆管增生。CD68示部分活化的Kupffer细胞；α-SMA少数活化的肝星状细胞；MUM1(较多浆细胞+)；CD34(汇管区周围少部分窦壁+)；IgG(+)(50个细胞/HPF)，IgG4(+)(30个细胞/HPF)；淋巴细胞CD4(部分+)，CD8(较多+)。CD56(小胆管上皮+)，EMA(小胆管上皮+)，CD10(毛细胆管+)。特殊染色: Masson及苦味酸-天狼猩红染色示桥接纤维化，局部假小叶趋势；网染示肝板网状支架紊乱；PAS(+)，D-PAS(-)；普鲁士蓝(-)，铜染色(-)，刚果红(-)，氧化刚果红(-)。EBV原位杂交：EBER(-)。

2 讨论

中华医学会颁布的《肝衰竭诊治指南(2018年版)》[6]指出，肝衰竭是临床常见的严重肝病症候群，病死率极高。AIH是肝衰竭发生的常见病因之一。亚急性肝衰竭被定义为：起病较急，无基础肝病史，2～26周出现肝衰竭的临床表现；TBil≥171 μmol/L或每天上升≥17.1 μmol/L；PTA≤40%(或INR≥1.5)，伴或不伴肝性脑病。该患者既往无肝病基础，起病1月余，病情进行性加重，向肝硬化发展，达到肝衰竭的诊断标准，因此亚急性肝衰竭诊断明确。2019美国肝病学会颁布的成人和儿童AIH的诊疗指南[7]定义急性重症AIH标准为：黄疸，1.5≤PT-INR≤2，无肝性脑病，无基础肝病史。该患者以亚急性肝衰竭起病，同时达到急性重症AIH诊断标准。亚急性肝衰竭病死率高，经内科综合治疗、非生物型人工肝支持治疗后，若效果不佳，肝移植可能是肝衰竭晚期患者挽救生命的有效方法。

IgG4-RD好发于50岁以上的中老年男性[8]，是一种慢性复发性纤维炎性疾病。大量IgG4阳性的浆细胞浸润，星形胶质纤维化，以及血清IgG4水平的升高(但并非总是升高)，是这种自身免疫性疾病的关键诊断特征[9]。早在2001年[10]，发现自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)与血清IgG4水平升高相关，胰腺组织中含有大量的IgG4阳性浆细胞。直到2003年，Hamano等[11]才发现Ⅰ型AIP患者的胰腺外表现，最终被确认为全身性疾病。2010年，IgG4-RD被正式命名。IgG4-RD可广泛影响全身几乎每一个器官，包括胆道、唾液腺、眶周组织、肾脏、淋巴结、脑膜、主动脉、乳房、前列腺、甲状腺、心包和皮肤[12]，但肝脏受累的情况尚不明确[13]。目前认为，肝脏参与的IgG4-RD包括IgG4相关肝病和IgG4相关硬化性胆管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis, IgG4-SC)，而IgG4-AIH是否从属于IgG4相关肝病仍存在争议[14-17]。IgG4-SC有95%的病例与AIP相关[15]，是硬化性胆管炎的一种特征类型，被认为是IgG4-RD在胆道的表现。IgG4相关肝病是IgG4-RD所致肝损伤的统称，包含IgG4-RD所致的固有原发性肝实质变化，IgG4 -SC的肝实质受累以及与IgG4-SC相关的继发性变化。但是否将IgG4-AIH视为全身性IgG4-RD的肝脏受累，还是AIH的一种亚型，尚不明确[18]。根据近年的研究[1,20]发现，有学者建议将IgG4-AIH分为两种类型：一种受损部位仅限制于肝脏，被认为是AIH的亚型；而另一种除肝脏外，还有全身其他器官受累，被认为是IgG4-RD的肝损伤，从属于IgG4相关肝病。该病例治疗前、后的IAIHG评分，均达到典型的AIH的确诊标准；且血清IgG4阳性(≥1.35 g/L)；IgG4阳性浆细胞浸润(≥10个细胞/HPF)，故IgG4-AIH诊断明确。同时，患者双肺散在纤维灶，有明确的肝外纤维化表现。患者肝内胆管有轻度扩张，肝组织活检见小胆管损伤，中度细胆管增生，是否有进展为 IgG4-SC的潜在风险[4]，仍需进一步随访。

有研究[18]指出，IgG4-AIH与IgG4-RD均对糖皮质激素敏感，肝组织中大量IgG4阳性浆细胞浸润，被认为是糖皮质激素疗效好的预测评估指标。第1次入院时，患者骨质疏松，且住院后期发生院内感染，且患者对长期使用激素的相关副作用也有所顾虑，暂未加用糖皮质激素治疗。该病例先后共行3次人工肝双重吸附术，在自觉症状减轻、胆红素下降的同时，血浆IgG4水平明显下降，提示血浆IgG4水平下降可能与人工肝双重吸附术清除相关炎症因子有密切的关系。出院1个月后，因胆红素再次上升入院，此时尽管血浆IgG4水平正常(但IgG仍高)，给予糖皮质激素治疗后胆红素逐渐下降，病情好转出院。人工肝双重吸附术可降低血浆IgG4水平，清除IFNα和IL-33[19-20]等相关炎症因子，延缓病情进展。因此，针对IgG4-RD，在有糖皮质激素使用禁忌证的情况下，是否可早期给予非生物人工肝治疗的干预，值得进一步探讨。IgG4-RD病情易反复，有学者建议病情稳定后，糖皮质激素维持治疗2～3年以上，可降低复发的风险[2-3]。虽然， IgG4-RD对糖皮质激素敏感，但维持治疗时间与之后是否调整方案为硫唑嘌呤治疗，需更多的临床数据支持[21]。值得注意的是，该患者已发展至肝硬化水平，使用激素的风险在之后的长期随访过程中，需重点评估。

综上所述，通过该罕见病例的诊治经过并文献复习，分析IgG4-RD的特点，探讨IgG4-RD与IgG4-AIH之间的关系，观察运用糖皮质激素、非生物人工肝治疗后的临床结局，提高对这类疾病的认识，便于今后的及时诊断和治疗。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：刘慧敏负责文章设计，病例资料分析，撰写论文；蒋黎参与收集数据，修改论文；毛青负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。