呼出气一氧化氮与小气道功能预测咳嗽变异性哮喘患者支气管高反应性

丁金盾 邱章伟 徐晓婷 戴元荣

慢性咳嗽是呼吸内科门诊常见症状之一，严重影响患者生活质量。在我国，咳嗽变异性哮喘(CVA)是最常见的慢性咳嗽病因之一[1]，目前推荐将支气管激发试验(BPT)阳性作为CVA诊断标准之一[2]。然而BPT操作流程复杂，存在诱发严重支气管痉挛的风险，且目前受新冠疫情的影响，临床上难以常规开展。因此，我们仍需要找到更为简便、可行的指标来替代BPT，预测慢性咳嗽患者的支气管高反应性(BHR)。大量数据表明，呼出气一氧化氮(FeNO)具有中等程度的CVA诊断价值[3]。此外，小气道功能也可能与BHR密切相关，可以采用肺功能法及脉冲振荡法(IOS)进行检测[4]。因此，本研究将回顾性分析慢性咳嗽患者之间FeNO、肺通气功能、IOS结果的差异，评估上述指标预测BHR的价值。

资料与方法

一、研究设计及对象选择

本研究为回顾性横断面研究，收集2019年1月至2020年1月期间温州医科大学附属第二医院呼吸内科就诊患者的资料。纳入标准包括：1)年龄≥18岁；2)以咳嗽为唯一或主要症状的患者，且咳嗽时间≥2月；3)胸部CT或胸部平片未见明显异常；4)曾行支气管激发试验，且FEV1%pred≥70%。排除标准包括：1)检查前4周内使用过ICS或口服激素；2)检查前1周内使用过孟鲁司特或长效β2-激动剂。本实验收集患者基本病史资料，记录支气管激发试验类型及结果，以及FeNO、IOS、肺功能数据。

二、方法

1 肺通气功能检测

采用德国Master Screen IOS肺功能仪检测肺功能，按照美国胸科学会(ATS)及欧洲呼吸学会(ERS)指南操作[5]，记录FVC占预计值百分比(FVC%pred)，FEV1占预计值百分比(FEV1%pred)，FEV1/FVC，PEF占预计值百分比(PEF%pred)，FEF25/50/75占预计值百分比(FEF25/50/75%pred)，MMEF占预计值百分比(MMEF%pred)。

2 支气管激发试验

本研究纳入两种支气管激发方式，分别为采用Master Screen肺功能检测FEV1%预计值的改变以及采用Astograph气道反应检测仪检测气道阻力的改变。前者采用组胺作为激发剂，后者采用乙酰甲胆碱作为激发剂，均按照支气管激发试验指南进行操作[6]。

3 FeNO检测

采用瑞典NIOX MINO便携仪，按照美国胸科学会(ATS)及欧洲呼吸学会 (ERS)推荐关于FeNO的测定标准，以50mL/s的流速进行检测。

4 IOS检测

采用德国Master Screen IOS肺功能仪进行脉冲振荡肺功能测定，患者平稳呼吸后开始记录，记录至少3个稳定呼吸周期，记录呼吸总阻抗及其占预计值百分比(Z5、Z5%pred)、总气道阻力占预计值百分比(R5、R5%pred)、中心气道阻力占预计值百分比(R20、R20%pred)、共振频率(Fres)、外周弹性阻力及其预计值(X5、X5pred)。

三、统计学方法

结 果

一、基线特征

共222例经过支气管激发试验的慢性咳嗽患者资料纳入研究，其中肺功能激发100例(45.0%)，IOS激发122例(55.0%)；支气管激发试验阳性106例(47.7%)，阴性116例(52.3%)。共159例患者进行过FeNO检查，63例(28.4%)FeNO结果缺失；共152例进行过IOS检查，70例(31.5%)IOS结果缺失；共206例进行过肺功能检查，16例(7.2%)肺功能结果缺失。以BPT结果作为分组依据，两组间性别、年龄、身高、体重差异无统计学意义(表1)。

表1 两组患者一般资料比较

二、两组间肺功能、FeNO与IOS的差异

支气管激发试验阳性组与阴性组之间FEV1、FEV1/FVC、PEF差异具有统计学意义，但上述指标平均值均在正常范围内。BPT阳性组FEF25%pred、FEF50%pred、FEF75%pred、MMEF%pred显著低于BPT阴性组，提示BPT阳性组更可能存在小气道功能障碍。BPT阳性组FeNO值显著高于BPT阴性组，提示BPT阳性组更可能存在嗜酸性气道炎症。在所有IOS指标中，仅发现X5-X5pred存在统计学差异(表2)。

表2 两组患者肺功能、FeNO、IOS指标比较

三、单项指标的诊断价值与截断值

两组间FEV1%pred、FEV1/FVC、PEF%pred、FEF25/50/75%pred、MMEF%pred、FeNO、X5-X5pred存在统计学差异，提示上述指标可预测BHR，因此对上述指标作ROC曲线并进一步分析其诊断价值(表2)。肺功能小气道指标具有最高AUC，其中FEF25%pred、FEF50%pred、MMEF%pred的AUC相似，分别为0.699、0.694、0.687。其次为FeNO及X5-X5pred，AUC分别为0.624、0.604。

肺功能小气道指标、FeNO的最佳截断值选择趋向于高敏感度、低特异度，例如当MMEF%pred的截断值位于91.4%时，约登指数最大，敏感度及特异度分别为80.39%、52.88%，而X5-X5pred没有这种现象(表3)。

表3 用于预测BHR的单项指标诊断价值

四、联合诊断

本研究采用二分类Logistic回归对各项指标进行联合。鉴于FeNO与小气道功能在预测BHR时可能存在互补关系，同时二分类Logistic回归要求自变量之间无多重共线性关系，本研究探索了FeNO分别联合X5-X5pred、FEF25/50/75%pred、MMEF%pred的诊断价值，拟合后相关变量OR值(见表4)。

表4 FeNO联合各项小气道指标的OR值

分析FeNO联合肺功能小气道指标时纳入151例，其中BPT阳性78例，BPT阴性73例，发现FeNO联合MMEF%pred时AUC最大为0.735(95%CI,0.657～0.804)，其次为FeNO联合FEF25/50/75%pred，其AUC分别为0.712(95%CI,0.633～0.783)、0.730(95%CI,0.652～0.799)及0.719(95%CI,0.640～0.789)。FeNO联合MMEF%pred的ROC曲线(见图1)。

图1 ROC曲线对比

分析FeNO联合X5-X5pred时纳入104例，其中BPT阳性56例，阴性48例，Logistic回归示X5-X5pred项系数无统计学意义(P=0.451)，该模型AUC 0.592(95%CI,0.492 - 0.688)，较单项指标的AUC无显著提升。

讨 论

支气管高反应性是指支气管对一系列吸入刺激物(包括化学、物理刺激)的过度收缩[7]，一般通过支气管激发试验检测。在慢性咳嗽患者中，诊断CVA需要可变气流受限的客观依据，即支气管激发试验阳性，然而这项检查操作复杂且具有一定风险，并非所有医院都有开展。相比之下，FeNO、肺功能、IOS等检查简单易行，本研究探索了上述检查结果能否预测慢性咳嗽患者的支气管高反应性。

FeNO作为一种气道嗜酸性炎症标志物，具有中等程度的CVA诊断价值，一项meta分析得出在慢性咳嗽患者中，FeNO诊断CVA的AUC约0.87[3]。由于目前CVA的确诊，高度依赖支气管激发试验，Bao等人发现FeNO诊断BHR的AUC达到0.788 (95%CI, 0.725～0.851)，最佳截断值43ppb[8]。本研究再次证实了FeNO具有预测BHR的作用，并发现最佳截断值位于13ppb，提示出现轻度的FeNO升高时即需要关注CVA的存在。

但相比既往研究，本研究中FeNO的AUC偏低仅为0.624。推测这种偏差可能来源于本研究未能完全排除呼吸道感染对FeNO的影响，后者可能会导致FeNO诊断准确度降低。然而FeNO在慢性咳嗽中的实际价值可能远不止此，针对FeNO升高但BPT阴性的患者，需考虑到嗜酸粒细胞性支气管炎及BPT阴性哮喘的存在，前者可通过诱导痰检查来进一步明确，后者可在除外其他慢性咳嗽原因后，仍需考虑给予ICS或全身激素诊断性治疗。

哮喘患者中，经常可以观察到小气道功能障碍，且小气道功能与哮喘患者症状控制、急性加重等临床表现高度相关[9]。小气道是BHR发生的关键部位，例如IOS激发试验中可以检测到外周气道阻力(R5-R20)的变化大于中央气道阻力(R20)的变化[10]。与哮喘缓解期相仿，咳嗽变异性哮喘患者中同样可以观察到小气道功能障碍[11]。本研究采用肺功能和IOS两种方法对小气道功能进行评估，发现MMEF%pred、FEF25%pred、FEF50%pred的AUC分别为0.687，0.699，0.694，这与以往的研究结果相似[8,12-13]，反映上述小气道指标具有较高的稳定性。在所有IOS指标中，仅发现两组间X5-X5pred的差异具有统计学意义(P<0.05)，且AUC为0.604(95%CI, 0.522～0.682)，临床应用价值有限。

目前明确的是，IOS部分小气道指标与哮喘患者症状控制与急性加重高度关联[4,14]，然而IOS的哮喘诊断价值仍不明确。曾有小样本数据发现在慢性咳嗽患者中，相比BPT阴性组，BPT阳性组R5、R20、Fres升高[15]。也有学者探索了IOS在亚急性咳嗽患者中筛查CVA的价值，发现单独使用Zrs、X5诊断CVA的AUC分别为0.679和0.687[16]。实际上，IOS应用的限制之一在于我国尚缺乏大样本量的正常参考值[17]，期待适合更我国人群的IOS预计值计算公式的推出。

FeNO与FEF25/50/75%pred、MMEF%pred联合诊断时可以观察到AUC提升，其中FeNO联合MMEF最终AUC最大为0.735，且高于两者单独使用的AUC(P<0.05)。既往研究也能观察到类似现象[8,12]，再次证明FeNO与肺功能小气道指标联合，可以提高对CVA或BHR的诊断价值。然而FeNO与X5-X5pred联合的Logistic回归不成立(P>0.05)，联合后的AUC甚至较单项指标下降，可能与最后分析时样本量偏小有关(n=104)，更大可能是X5-X5pred本身诊断价值偏弱。总之，在预测慢性咳嗽患者是否存在BHR方面，肺功能小气道指标似乎优于IOS小气道指标。

本研究仍有许多不足，受限于回顾性研究，许多慢性咳嗽患者无法明确诊断。考虑到BPT在哮喘诊断中的敏感性约0.86[18]，甚至有研究得出FeNO在嗜酸性哮喘中的AUC可能超过BPT[19]，如果仅参考BPT结果将导致部分CVA患者的漏诊。这突出了CVA诊断中后续随访的重要性，尤其对于BPT阴性但FeNO升高的患者。因此后续的前瞻性研究可能有助于更好地认识这部分患者，改善诊断途径。

总之，我们试图探索FeNO、肺功能及IOS对慢性咳嗽患者BHR的预测价值，发现FeNO、X5-X5pred以及MMEF%pred、FEF25/50/75%pred均能在一定程度上预测BHR，FeNO与MMEF%pred联合优于单独使用；小气道评估方面，MMEF%pred可能优于X5-X5pred。