犬多形红斑伴发真菌感染病例的诊治

李馨秋 ， 吴 楠 ， 张 迪

(1.中国农业大学动物医学院 ， 北京 海淀 100193 ; 2.北京康乐宝动物医院皮肤病中心 ， 北京 海淀 100081)

多形红斑(Erythema multiforme,EM)是犬的一种罕见的免疫介导性皮肤病，主要影响皮肤、黏膜及二者交界处。典型临床症状包括边界清晰的靶型或牛眼样病变，还可能出现红斑、丘疹、鳞屑、结痂以及炎症后皮肤色素沉着。病灶主要位于腹部、腹股沟、腋下、口腔黏膜、耳廓和爪垫区域[1]。治疗方案以免疫调节为主，预后一般良好。笔者对1例重症EM伴发真菌感染患犬的诊疗过程以及预后进行详细描述，以供临床诊疗参考。

1 病史

就诊病例为1只家养混血犬，7周岁，雄性未去势，体重8.1 kg。主诉从2019年9月底开始出现全身瘙痒、腹部红斑丘疹、腿外侧结痂、双耳较脏的情况。曾皮下注射头孢维星钠0.1 mL/(kg·bw)，2周1次；口服头孢氨苄15 mg/(kg·bw)，1日2次；口服泼尼松龙(剂量不明)；外用多种喷剂(成分不明)。按此治疗3个月，症状持续恶化。就诊前几日食欲较差。

2 临床检查

2.1 体格检查 初诊时，患犬精神状态紧张，体格较瘦，体况评分 3/9；触诊较为敏感，皮温较高；体表淋巴结未见明显增加；耳道检查，外耳道有大量分泌物；腹部红斑丘疹，爪垫有白色痂皮。主人自主停药，3周后临床症状恶化明显，就诊后再次进行体格检查，可见外耳廓有大量黄色蜡样分泌物和增生，患犬四肢外侧痂皮增多、皮肤色素沉着，腹部出现多量靶样病变、皮肤干燥，爪垫白色区域扩大。

病情恶化后住院，耳部病变严重，患犬四肢外侧出现牛眼样病变和部分表皮脱落，黄色厚层痂皮覆盖体侧。

2.2 皮肤学检查 初诊时，皮肤浅表可见大量中性粒细胞和胞内吞噬的球菌。复诊时，黄色痂皮中可见大量马拉色菌。

2.3 血液学检查 初诊时，全血细胞计数(CBC)中的红细胞象均处于参考范围之内，中性粒细胞和血小板轻度升高。血清生化检查结果显示，球蛋白升高、白蛋白降低，碱性磷酸酶(ALP)轻度升高，其他未见明显异常。

2.4 细菌培养及药敏试验 住院后，经验性用药未能控制感染，故而进行细菌培养和药敏试验。细菌培养可见2种菌落，其中的革兰阴性杆菌对头孢哌酮、美罗培南、亚胺培南、左氧氟沙星、阿米卡星和庆大霉素敏感，革兰阳性球菌对阿米卡星和庆大霉素敏感。

2.5 组织病理学检查 住院后，对患犬进行了活组织检查，组织病理学结果显示表皮增生，被过度角化和一些充满中性粒细胞的脓疱所覆盖。真皮-表皮交界处被中量的淋巴细胞浸润，表皮各层频繁出现凋亡的角质形成细胞。部分毛囊和发干内可见大量真菌菌丝(图1)。提示重症EM和真菌感染。

3 诊断

该患犬初次就诊时血清生化检查显示球蛋白升高，可能是皮肤炎症反应所致；白蛋白下降，可能是食欲不良或肝脏功能下降导致白蛋白合成不足；前两者同时发生提示炎症、多发性骨髓瘤、淋巴组织增生性疾病；ALP轻度升高，可能与肝脏功能异常或应激相关。针对该患犬的鉴别诊断包括感染性皮肤病、免疫介导性皮肤病、药物反应、过敏性皮肤病。综合考虑体格检查、皮肤学检查、血液学检查结果，并结合组织病理学检查结果，最后确诊为重症EM伴发马拉色菌感染。

4 治疗

初期治疗：(1)抗细菌感染：派奥洁®(3%葡萄糖酸氯己定、专利糖丽、甲壳素等)抗细菌药浴，1周1～2次，在红斑丘疹处外用夫西地酸软膏，1日1～2次，用不含酒精的湿纸巾日常清洁皮肤。(2)免疫抑制：口服泼尼松龙1.25 mg/(kg·bw),1日2次，1周后，病情较为稳定，逐渐用环孢素代替泼尼松龙，以降低皮质类固醇的用量和频率。(3)治疗外耳炎：生理盐水清洗外耳道，隔日1次，耳可舒®(氢化可的松醋丙酯、硝酸咪康唑、硫酸庆大霉素、液体石蜡)外用涂抹，1周1～2次。(4)排除食物过敏：使用皇家®成犬低过敏性全价处方粮进行食物排除激发试验。

初期治疗以泼尼松龙、环孢素、己酮可可碱的联合使用未能控制症状，病情反复并且有恶化趋势。根据病情发展情况，主治兽医师决定采用诱导剂量的泼尼松[口服2 mg/(kg·bw·d)]、环孢素[口服5.4 mg/(kg·bw·d)]、硫唑嘌呤[口服1.7 mg/(kg·bw·d)]三重免疫抑制疗法，并用阿莫西林克拉维酸钾控制继发感染。治疗2周，感染依旧。根据细菌培养和药敏试验的结果改用阿米卡星[皮下注射15 mg/(kg·bw·d)]，直至细菌感染得到控制后停药。

活组织检查发现大量马拉色菌感染，治疗调整为使用Dr.Skin®4%抗菌抗霉香波和口服伊曲康唑5 mg/(kg·bw·d)，同时环孢素的使用频率降为隔日1次。待真菌培养结果显示阴性后，停用伊曲康唑，并将环孢素调回1次/d。尽管皮肤症状得到了较为理想的控制，但肝酶[主要是ALP和谷丙转氨酶(ALT)]持续升高，因此下调泼尼松，皮肤出现新发病灶，连续2周皮下注射阿米卡星15 mg/(kg·bw·d)、口服泼尼松1.5 mg/(kg·bw·d)、配合使用保肝加强腚，病情稳步缓解，但肝酶依旧超高。联合用药已逾1月，再次尝试降低泼尼松的用药频率和剂量，直至完全停用，未见反弹。期间虽持续使用保肝加强腚，但肝酶依旧居高不下。住院3个月后病情稳定，建议出院，每周复查肝功，停用泼尼松后肝酶大幅下降，约1个月恢复至正常水平。而后每2周复诊1次，缓慢降低环孢素和硫唑嘌呤的用量和频率，待被毛正常生长后停用环孢素，复诊延长至2个月1次。最终将硫唑嘌呤降至1.6 mg/(kg·bw)，3日1次，皮肤恢复正常，预后良好，但病因未明，可能复发。

5 讨论

目前EM的诊断主要是通过组织病理学进行确诊。在人医方面，常通过病灶外观及范围、表皮脱落面积、是否涉及黏膜或皮肤黏膜交界处等临床特征来划分EM、史蒂芬-强森综合征(Stevens-Johnson syndrome,SJS)和中毒性表皮坏死松解症(Toxic epidermal necrolysis,TEN)[2]。该患犬临床症状最为严重时已经涉及皮肤黏膜交界处且皮肤病变超过了体表面积的50%，因此也可认为是SJS。该患犬活组织检查中出现了EM典型的细胞毒性界面性皮炎，同时可见马拉色菌感染。

表1 EM、SJS、TEN临床分类标准[2]

EM的治疗原则同其他免疫介导性皮肤病一致，以免疫抑制为主，避免原发病因。其潜在病因包括药物介导、感染(细菌、真菌、病毒、寄生虫)、食物过敏、疫苗接种、肿瘤等，但大多数情况下根本病因不明[1-2]。EM的具体治疗方案包括：(1)停用目前使用的所有药物和补充剂。(2)避免容易过敏的饮食。(3)使用免疫抑制或免疫调节药物[1-3]。该患犬最终的用药方案包括泼尼松、环孢素、硫唑嘌呤、伊曲康唑、阿米卡星，还需配合使用低敏处方粮和抗真菌药浴。

皮质类固醇的抗炎作用和免疫抑制作用可以有效缓解潜在的免疫细胞或细胞因子对角质形成细胞的攻击[4]，因此严重的免疫介导性皮肤病首选皮质类固醇进行治疗。犬的口服诱导剂量为1～3 mg/(kg·bw)，1日1～2次，维持剂量为0.5～2 mg/(kg·bw)，2日1次[1]。泼尼松虽然价格便宜、疗效明显，但不良反应也较为常见，其中包括多饮多尿、呕吐腹泻、胃肠道溃疡、肝酶升高、胰腺炎等[5]。

环孢素是犬免疫介导性疾病的常用药物之一。犬的口服诱导剂量为5～12.5 mg/(kg·bw)，1日1～2次，症状缓解后缓慢降至最低有效剂量[1]。唑类抗真菌药可以通过抑制细胞色素P450 3A酶，降低环孢素的代谢，不同程度地提高环孢素的血药浓度[6]。联合用药时，环孢素剂量减半或降低用药频率，伊曲康唑剂量不变，视病情进行调整。环孢素虽然比泼尼松昂贵、起效较慢，但在犬的标准剂量下不良反应较轻，未见人医临床中常见的肾毒性。最常见的不良反应是呕吐腹泻，通过冷冻环孢素胶囊并与食物一同饲喂即可缓解，严重者使用止吐宁和甲硝唑也可治疗[7]。

硫唑嘌呤与皮质类固醇联合应用具有协同效果，可以减少皮质类固醇的用量，目前已广泛应用于犬免疫介导性疾病的治疗，成本相对较低，耐受性良好[4]。硫唑嘌呤的犬的口服诱导剂量为1.5～2.5 mg/(kg·bw)，1～2日1次，维持剂量为1.5～2.5 mg/(kg·bw)，2～3日1次[1]。其主要不良反应是骨髓抑制、急性胰腺炎、肝毒性和胃肠道不适[4-5]。

虽然环孢素和硫唑嘌呤的安全性较高，但是与皮质类固醇联合使用会极大程度增加不良反应的风险，如有不慎，其对生化指标的影响和对病患机体的损伤可能会比EM本身更为严重，可能会威胁生命。若病情较重，建议住院治疗，一方面便于主治兽医师在诱导期监测患犬体况和各项指标，调整药物剂量和种类；另一方面可以对患犬进行较为彻底的体表清洁，以防极度免疫抑制状态下的继发感染。该患犬在三者联合使用的过程中肝酶急剧升高，主治兽医师对药物剂量的调整顺序是先泼尼松，再环孢素，最后是硫唑嘌呤。起初试图下调泼尼松的剂量却导致皮肤症状反弹，待环孢素和硫唑嘌呤确实发挥作用后再次尝试取得成功，而且停用泼尼松后肝酶大幅下降至正常水平。整个治疗过程中未见肾毒性和骨髓抑制。有报道称，如果病患对于泼尼松、环孢素和/或硫唑嘌呤反应不佳，可以尝试使用奥拉替尼[8]，但其作用机理尚不明确，还需大量试验验证疗效。