玻璃体腔康柏西普注射联合微脉冲激光治疗脉络膜骨瘤继发非脉络膜新生血管性视网膜下积液的应用

孙光丽， 赵玥， 杨婷婷， 姚进

脉络膜骨瘤(choroidalosteoma，CO)好发于年轻女性，为发生在视盘旁或黄斑区的良性眼内肿瘤，生长缓慢，多为单眼，但也有双眼先后发病，眼底表现为不规则的红橙色至黄白色病变，取决于视网膜色素上皮色素脱失的程度[1]。脉络膜骨瘤虽然是一种良性肿瘤，有近60 %的患者在发病10年时视力低于20 / 200，最常见的原因是继发性脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)、视网膜下积液(subretinal fluid，SRF)和外层视网膜萎缩[1-3]。迄今为止，CO尚无标准治疗方案，治疗主要原则是抗新生血管，治疗方案包括：经瞳孔温热疗法、光动力疗法(photodynamic therapy， PDT )、抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治疗等。近年来，有使用玻璃体腔抗VEGF治疗脉络膜骨瘤的报道，主要用于控制脉络膜骨瘤相关的脉络膜视网膜并发症[4-6]。但经抗VEGF治疗后，57.1% 的患眼会出现视网膜下积液[7]。微脉冲激光(subthresholdmicropulse laser，SML)是阈下激光的一种，通过设定脉冲时间可将激光集中作用在视网膜色素上皮层并激活视网膜色素上皮细胞泵功能[8]。南京医科大学附属眼科医院采用抗VEGF联合黄斑区微脉冲激光方案治疗CO，效果显著，现报道如下。

入院后予眼科体检及影像学评估，包括最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)、裂隙灯眼底镜、光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)、光学相干断层血管成像仪(optical coherence tomography angiography，OCTA)、B超和荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)。所有患者均需记录骨瘤特征，通过FFA记录肿瘤的位置，尺寸以及脱钙的程度和分布；通过OCT测量中心视网膜厚度(central macularthickness，CMT)。

1 资料和方法

1.1 临床资料 选择2017年至2021年间在我院治疗的脉络膜骨瘤伴视网膜下积液患者为研究对象。所有患者经影像学及病理明确诊断。排除经荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)及光学相干断层血管成像仪(optical coherence tomography angiography，OCTA)检查合并CNV者；合并严重渗出性视网膜脱离者；合并严重屈光间质浑浊、青光眼及其他眼底血管性或炎症性疾病者。共8例，8眼入组。患者年龄21～ 58岁，中位年龄32岁。基本情况见表1。骨瘤的位置为中心凹外的占2/8眼，视盘周围占6/8眼。所有病灶均有脱钙区域，脱钙灶由肿瘤中心，向周边延伸。治疗前8眼均有视网膜下积液，其中1眼同时伴有囊样视网膜变性(posterior cystoid retinal degeneration，PCRD)。B超中，骨瘤的中位厚度为1.9 mm，中位最大基底直径为9.4 mm。见表1。本研究所有患者均知情同意，本研究通过南京医科大学附属眼科医院伦理委员会审批。

表1 8例脉络膜骨瘤患者的基本情况与临床特征

1.2 方法 所有患者均接受玻璃体腔注射康柏西普药物治疗。所有操作均采用标准无菌技术进行。用聚维酮碘(5%)冲洗结膜囊，表面麻醉下，从角膜缘后4.0 mm处于玻璃体腔内注射康柏西普0.5 mg/ 0.05 ml。抗VEGF注射后1个月，对于经康柏西普治疗后残存的SRF予以SML治疗。SML治疗采用 SupraScan 577 nm激光机，在微脉冲模式下，于鼻侧正常视网膜进行阈值能量测定，由200 mW开始上调激光功率至刚好可见光斑，此时能量的50%做为亚阈值能量。另外，负载系数为5%，光斑直径200 μm，曝光时间0.2 s，以高密度融合光斑完全覆盖整个水肿区。SML治疗后1个月，如积液未能完全吸收，则继续予以SML治疗；如经2次SML治疗，液体仍不能吸收或液体增多者，则需再次联合眼内康柏西普注射。所有患者，治疗后随访12个月。

1.3 观察指标 最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)：记录患者治疗前、治疗后12个月BCVA(LogMAR)；中心视网膜厚度(central retinal thickness，CRT)：记录患者治疗前及治疗后12个月CMT；记录眼内康柏西普注射次数及SML治疗次数。

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0软件进行统计学分析，计量资料采用中位数表达，其比较采用秩和检验分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本组所有患者经1次眼内康柏西普注射治疗后1个月，复查光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)，有5眼SRF较治疗前吸收，3眼较治疗前无明显改善。所有患眼行SML治疗，经首次SML治疗后1个月后，7眼OCT有积液残存，再次行SML治疗，有6眼经2次SML治疗后仍有积液，遂再次行康柏西普注射。至末次随访时，3眼接受3次康柏西普注射，3眼接受2次康柏西普注射，2眼接受1次抗VEGF注射；4眼接受4次SML治疗，2眼接受3次、1眼接受2次以及1眼接受1次SML治疗。治疗期间患者无眼部或全身不良反应发生。至末次随访时，7眼SRF完全吸收，1眼残存SRF及PCRD。治疗前BCVA(LogMAR)中位数为0.9(Q1～Q3，0.5～2.0)，末次随访BCVA中位数为0.4(Q1～Q3，0.2～1.0)，治疗后视力较治疗前明显改善，且差异具有统计学意义(Z=2.553，P= 0.011)。术前CMT中位数为393.50 μm(Q1～Q3，314～460 μm)，术后12moCMT中位数为208.00(Q1～Q3，189～231)μm，差异具有统计学意义(Z= 2.521，P= 0.012)。见表2，图1、2。

表2 8例患者联合治疗结果

图1 治疗前典型病例的多模影像表现 1A：右眼眼底彩照显示黄斑部视网膜下黄白色病灶伴弥漫脱钙表现(箭头所示)；1B：B超显示脉络膜水平密集高回声凹形带；1C：荧光素眼底血管造影显示肿瘤表面RPE受损处高荧光渗漏；1D：ICG显示肿瘤相应区域低荧光，伴病灶周围脉络膜血管扩张(箭头所示)；1E：光学相干断层血管成像显示对应荧光素眼底血管造影高荧光处，未见脉络膜新生血管；1F：黄斑区光学相干断层扫描显示黄斑区神经上皮脱离

图2 治疗前后黄斑区及肿瘤部位视网膜下液改变情况 2A：治疗前黄斑区神经上皮脱离；2B：第一次康柏西普注射后，黄斑区积液明显减少；2C：第一次微脉冲激光治疗后1个月黄斑区积液进一步减少:2D：经2次微脉冲激光治疗后1个月，黄斑区积液增多；2E：第2次眼内康柏西普注射后黄斑区积液明显吸收:2F：第3次微脉冲激光治疗，黄斑区积液吸收；2G：治疗前肿瘤旁神经上皮脱离，肿瘤表面可见细小色素上皮脱离；2H：经眼内康柏西普注射及微脉冲激光治疗，末次随访时，肿瘤旁积液吸收，肿瘤表面色素上皮脱离消退

3 讨论

脉络膜骨瘤是一种少见的良性骨化脉络膜肿瘤，病因尚不明确，与环境、遗传，包括炎症、创伤、激素和钙代谢等有关[4]。文献中报道的骨瘤位置以视盘周围较为多见，随着病情发展，逐步延伸至乳斑束，并涉及中心凹区域[1，4-6]。本组有5眼骨瘤位于视乳头周围，3眼位于中心凹旁。

脉络膜骨瘤患者随病情进展，可以出现为视物变形、视力模糊和视野缺损等症状，长期的视力损伤通常与CO并发症有关，包括 SRF、视网膜色素上皮破裂、CNV和肿瘤脱钙导致的光感受器萎缩有关[1-3]。目前尚无脉络膜骨瘤标准方案。有研究表明，61 %的CO患眼需要治疗伴或不伴CNV的SRF以及视网膜下出血[9]。在以往的研究中，主要通过抗VEGF[7]或抗VEGF联合PDT治疗CO导致的SRF[10]。Seong等[7]报道抗VEGF治疗后非CNV 性SRF的消退率为57.1%。目前关于抗VEGF治疗CO继发SRF的机制尚不明确，但Lafaut等[11]在观察CO的吲哚青绿造影时发现，CO内存在异常的血管可导致晚期染料渗漏，因此提出了肿瘤血管功能障碍的假说，即异常血管功能状态可能会诱发VEGF水平升高，导致SRF的产生。但也有个案报道表明，抗VEGF注射后SRF无明显改变，因此认为VEGF可能不参与脉络膜骨瘤导致的SRF的病理生理过程[10]。本研究中所有病例均采用康柏西普玻璃体腔注射，在注射后1个月有5眼有不同程度的液体吸收，另外有2眼液体较基线无改变。我们分析除了与肿瘤血管功能障碍有关以外，眼内骨性肿物的长期压迫，可导致局部脉络膜循环异常，局部组织缺血，继而影响光感受器和RPE的功能，引起眼内VEGF因子水平升高。通过眼内康柏西普注射可在一定程度上，降低脉络膜血管的高通透性，从而减少了SRF的生成。在CO病程中，存在SRF复发的问题。有研究对复发的SRF行第2次PDT治疗，但治疗后，易出现神经上皮脱离加重或伴有纤维素渗出等情况，影响患者的视力[9-10]。

CO发展过程中，不可避免会出现RPE“泵”功能障碍。SML是一种阈下激光，在临床使用较为广泛，患者在治疗过程中均有较好的耐受性，且SML治疗的安全性高，治疗后无明显组织损伤[8]。SML治疗过程中，主要通过激活和改善RPE细胞功能，同时可以避免对光感受器以及脉络膜毛细血管的损伤，从而避免了视网膜脉络膜瘢痕等并发症的发生[12]。本研究中，4眼接受4次SML治疗，2眼接受3次，1眼接受2次以及1眼接受1次SML治疗。经SML治疗后患者，尤其是多次SML治疗的患者，均未见外层视网膜组织损伤表现。由此可见，SML是一种损伤小，可重复应用的治疗手段。有研究表明，微脉冲激光治疗的疗效受病灶区视网膜厚度或视网膜下液体高度的影响[13-14]。本研究中，所有患眼在接受SML治疗前，均先行眼内康柏西普注射以降低SRF高度，结果显示联合治疗可以促进SRF的吸收，从而提高视力。但随访结束时，仍有1眼伴有PCRD的残留SRF。而既往研究认为PCRD可能与原发性脉络膜病变和RPE功能异常有关[15-16]，且对抗VEGF治疗无效[17]。本研究表明SML对PCRD同样无效，这可能与病灶区RPE萎缩严重有关。

综上，CO中的非CNV性SRF是导致视力下降的一个重要原因，通过康柏西普注射联合SML治疗可降低肿瘤血管和病灶周围脉络膜血管的通透性，并改善RPE功能，从而促进SRF的吸收，并在一定程度上改善患者的视力，而是一种安全有效的治疗方法。但对伴发PCRD的患眼，由于RPE功能受损严重，经联合治疗后，SRF及PCRD均无明显改善，因此早期治疗，效果更好。本研究由于研究样本小，且随访时间短，联合治疗是否能控制CO病灶的增长以及是否会降低CNV的发生率等尚需进一步的研究。