三阳性乳腺癌临床特征及预后影响因素研究

耿安琪， 尉志伟， 袁时芳， 王廷， 贠军， 张聚良， 凌瑞

乳腺癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤，数据显示，2020年全球新增乳腺癌例数已经超过肺癌，成为确诊数最高的癌症[1]。此外，乳腺癌是一种在分子水平上具有高度异质性的系统性疾病，根据2011年圣加仑国际专家的共识，乳腺癌分为4个分子亚型，即Luminal A、Luminal B、HER2过表达型及三阴型[2]。激素受体状态是影响乳腺癌诊断、治疗和预后的最重要因素之一[3]，同时激素受体阳性乳腺癌患者数量多，复发率高，降低其复发率是临床需要解决的难题[4]。三阳性乳腺癌(triple-positive breast cancer，TPBC)是激素受体阳性乳腺癌的一种特殊类型，免疫组化表达为ER+/PR+/HER2+和任何状态的Ki67，约占乳腺癌病例的10%[5]，有研究认为其预后是激素受体阳性乳腺癌中最差的[6]。目前，少有研究专门关注三阳性乳腺癌的临床特征和预后。本文分析了三阳性与HR(+)、HER2(-)两组乳腺癌患者的临床病理特征、治疗及预后情况，希望为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 试验组(TPBC组)为西京医院2013年至2017年住院手术的三阳性乳腺癌患者，对照组为同时期住院治疗的HR(+)、HER2(-)乳腺癌患者。纳入标准：女性；术后病理证实为浸润性乳腺癌；分子分型诊断为三阳性或HR(+)、HER2(-)乳腺癌。排除标准：临床资料不完整的患者；乳腺癌合并其他恶性肿瘤；确诊后因其他原因死亡的患者。试验组共收集TPBC 300例，剔除病理诊断不明确10例、缺少手术记录9例、失访21例，入组260例；对照组从同期住院治疗的HR(+)、HER2(-)的1 268例患者中随机抽取280例，剔除缺乏组织学分级信息6例、失访10例，入组264例。

1.2 资料收集 通过医院的病历管理和随访系统收集患者的临床信息，包括人口统计学特征、临床病理学特征、治疗及预后信息等。

1.3 病理诊断 ER和PR染色结果判断标准[7]：无阳性细胞或者阳性细胞数<1%为阴性(-)；阳性细胞数≥1%为阳性(+)。HER2检测结果为阳性[8]：IHC(+++)，或者FISH检测结果为阳性；检测结果不确定：IHC(++)，或者FISH检测结果为可疑；检测结果为阴性：IHC(+)，或者FISH检测结果为阴性。

1.4 随访 采用患者来院复查、电话等方式进行随访，主要记录患者出院后治疗情况及生存状态(PFS和OS)。无进展生存期(PFS)：指从乳腺癌病理诊断到患者在任何时候出现复发、转移或死亡的时间。总生存期(OS)：指从乳腺癌病理诊断到患者死亡的时间。随访时间从病理明确诊断之日起计算，截至2021年9月14日。

1.5 统计学方法 使用SPSS26.0统计软件，采用卡方检验、方差分析或非参数检验来比较两亚型乳腺癌之间临床特征和治疗的差异。用Kaplan-Meier法分析TPBC患者中靶向治疗组和非治疗组的总生存率，绘制生存曲线，生存率的差异用Log-rank来检验。运用Cox风险比例模型对影响两亚型乳腺癌的因素进行单因素及多因素分析。双侧P<0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 两组乳腺癌的临床病理特征 TPBC组发病年龄24～78岁，对照组为26～83岁，TPBC组中位发病年龄(46岁)低于对照组(50岁)；TPBC组中组织学Ⅲ级的比例(21.1%)大于对照组(12.9%)。此外，相比于对照组，TPBC组的肿瘤直径更小，ER高表达的比例较低，但腋窝淋巴结转移率和增殖指数(Ki67)表达程度更高(均P<0.05)，见表1。

表1 TPBC组和对照组患者临床病理特征比较[例(%)]

2.2 两组乳腺癌复发及远处转移情况 至本研究随访截止日期，TPBC组共有32例复发，复发率为12.3%(32/260)，有26例(10.0%)发生远处转移，有13例因乳腺癌死亡；对照组共有41例复发，复发率为15.5%(41/264)，有36例(13.6%)发生远处转移，有19例因乳腺癌死亡。两组复发率和远处转移发生率相比，差异均无统计学意义，P=0.287和P=0.198。

2.3 两组乳腺癌的PFS及OS TPBC组和对照组患者3年PFS分别是0.925和0.915，5年PFS分别是0.908和0.886；5年OS分别是0.975和0.958。为了解不同治疗方案对两组患者预后的影响，通过是否使用内分泌治疗及化疗将TPBC组和对照组进一步分组，并观察其生存情况。结果显示，内分泌治疗可以显著提高两组乳腺癌患者的生存率，相比对照组，内分泌治疗对TPBC组的生存率影响程度更高，见表2。

表2 TPBC组和对照组患者预后比较

2.4 三阳性乳腺癌的靶向治疗 本研究中，TPBC患者应用靶向治疗(曲妥珠单抗)的占比为61.9%(161/260)。通过Cox风险比例模型进行单因素分析，应用靶向治疗并不会显著降低患者的复发风险(P=0.878)。按照是否应用靶向治疗将TPBC患者进行分组，观察各组的5年PFS和OS，可以看出，治疗组的预后是好于非治疗组的，但差异并无统计学意义(见表3)。通过ER、PR状态将TPBC患者进行分组，观察不同激素受体状态患者应用靶向治疗的预后变化，结果显示，相比其他分组，PR高表达的患者应用靶向治疗的复发风险更低(P=0.079)，见图1。

表3 TPBC靶向治疗组和非治疗组的生存率比较

图1 TPBC靶向治疗组和非治疗组的无进展生存曲线 1A：ER低表达组；1B：ER高表达组；1C：PR低表达组；1D：PR高表达组

2.5 两组乳腺癌预后影响因素分析 以临床病理特征和是否应用治疗作为自变量，以是否复发和无复发生存时间作为因变量，分别对两组进行多因素Cox比例风险回归模型分析。结果显示：淋巴结转移、肿瘤直径、内分泌治疗是三阳性乳腺癌患者术后复发的独立影响因素(P<0.05)；肿瘤直径、脉管侵犯情况、新辅助治疗、内分泌治疗是HR(+)、HER2(-)型乳腺癌患者术后复发的独立影响因素(P<0.05)，见表4。

表4 TPBC组和对照组患者预后影响因素分析

2.6 两组乳腺癌术后内分泌治疗 为进一步分析两组患者术后内分泌治疗方案是否存在差异，将患者按照绝经前及绝经后进行分组，卡方检验结果显示，TPBC组和对照组患者术后内分泌治疗方案差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 TPBC组和对照组患者内分泌治疗比较[n(%)]

3 讨论

激素受体阳性乳腺癌是最常见的乳腺癌类型，占所有乳腺癌的70%以上[9]。近年来，丰富的治疗方案显著改善了乳腺癌患者的预后，然而，与其他类型乳腺癌相比，激素受体阳性乳腺癌患者的总体生存率并没有显著提高[10]。这不仅是因为激素受体阳性乳腺癌患者基数大，也是因为肿瘤内部的异质性，准确分析其内部异质性将是改善预后和提高治疗敏感性的重要因素[11]。

激素受体阳性乳腺癌中存在一种特殊类型的乳腺癌，即三阳性乳腺癌，属于乳腺癌分子分型中的Luminal BⅡ型[12]。本研究中，TPBC患者年龄为35～60岁，组织学分级中Ⅲ级占比较高，淋巴结转移显著，脉管侵犯较多，Ki67呈高表达，与既往研究[13-14]基本一致，同时也表明TPBC具有较强的侵袭性。Ki67是一种能够诱导肿瘤增殖的核蛋白，也是评价乳腺癌预后的重要标志物，既往研究表明，与Ki67低表达患者相比，高表达的患者预后较差[15-16]。此外，TPBC患者发病年龄偏小且淋巴结转移显著都提示肿瘤早期发生远处转移的风险较大。虽然本研究中TPBC组肿瘤直径小于对照组，这种差异的产生可能是TPBC组的术前新辅助治疗率较高(59.6%vs.28.0%)，治疗导致肿块缩小所导致的。总的来说，三阳性乳腺癌是一种侵袭力较强的肿瘤。

本研究中，TPBC组相比对照组表现出更强的侵袭性，但总生存率和无进展生存率没有显著差异，这与国外的相关研究一致。韩国的一项研究显示，TPBC患者的总生存率比HER2过表达型的患者要高，但与Luminal A型相似(P<0.001；P=0.118)[17]。TPBC预后的改善可能与靶向治疗有关，在HER2阳性乳腺癌的辅助治疗中，靶向治疗具有重要意义。根据临床试验HERA研究，曲妥珠单抗辅助治疗1年后，79.4%的患者获得10年以上生存，死亡风险也更低[18]。Gianni等[19]研究表明，与单纯化疗相比，曲妥珠单抗可以显著提高pCR率、5年无事件生存(event free survival，EFS)率和总生存率。2017年，NCCN指南推荐化疗+抗HER2治疗+内分泌治疗作为TPBC术后治疗方案[20]，这进一步确立了曲妥珠单抗在三阳性乳腺癌治疗中的地位。

理论上，内分泌治疗和靶向治疗对TPBC患者的预后有显著影响。本研究中，内分泌治疗能显著改善患者的预后，但靶向治疗效果不明显。为进一步分析两组患者术后内分泌治疗方案是否存在差异，本研究将患者按照绝经前及绝经后进行分组，卡方检验结果显示，TPBC组和对照组患者术后内分泌治疗方案差异无统计学意义(P>0.05)，说明TPBC组患者并未因其HER2阳性的特征而强化内分泌治疗。联合治疗收益低于预期考虑可能跟耐药性有关，研究显示，在ER高表达的三阳乳腺癌患者中，使用曲妥珠单抗获益会减少[21]。

目前，对乳腺癌耐药机制的研究仍处于起步阶段，主要集中在ER和HER2介导的细胞内信号传导通路之间存在交互作用[22]，仍需要进一步探索，从而优化治疗方案。此外，本研究中，相比其他分组，PR高表达TPBC患者应用靶向治疗的复发风险更低，但差异无统计学意义(P=0.079)。目前研究认为，ER及PR表达之间存在正相关[23]，但是在临床实践中往往发现ER和PR表达不一致，部分学者甚至认为在预测内分泌疗效上PR优于ER[24]。此外，美国一项癌症登记结果显示，TPBC患者的生存率好于ER+/PR-/HER2+的患者，这证实在HER2阳性肿瘤中，PR的表达情况对生存率发挥重要作用[25]。陆建菊等[26]研究也发现ER阳性时PR表达的缺失会表现出更高的TNM分期，考虑可能是ER通路上存在某种障碍，从而导致肿瘤的生物学行为更差。这都表明PR在乳腺癌中有其特殊的价值，可以作为临床治疗的指标。

本研究也存在一些局限性。首先，本研究将激素受体阳性乳腺癌分成两组，即TPBC组和HR(+)、HER2(-)组，因为早期病例免疫组化结果不完整，部分病例ER、PR数值缺失，导致未能将HR(+)、HER2(-)组进一步划分成LunminalA及LunminalBⅠ两亚型进行分析。另病例来源比较单一，可能造成结果偏倚。

三阳性乳腺癌是激素受体阳性乳腺癌中一种特殊类型，多种治疗有效但耐药影响了患者的预后，如何更好地兼顾化疗、内分泌治疗及靶向治疗是未来临床研究的重点。本研究通过对比分析，阐明了三阳乳腺癌的临床病理特征和预后因素，将有助于临床选择更合理的个性化治疗。