D-二聚体预测心力衰竭病人预后的临床价值

王 婷，赵连山，李 巧，张 亮

心力衰竭的临床表现为心脏结构和/或功能异常引起的症状和/或体征，并由脑钠肽水平升高和/或肺或全身充血的客观证据证实的一种临床综合征[1]。心力衰竭患病率持续升高，一项流行病学调查结果显示，我国心力衰竭患病率为1.3%，共1 370万例心力衰竭病人[2]，2003年较2000年增加了44%[3]，与发达国家患病率相近。D-二聚体是纤维蛋白降解产物，其浓度升高说明体内血栓形成并继发纤溶亢进病人。相关研究显示，D-二聚体主要用于判断血栓性疾病预后[4-5]。本研究分析D-二聚体水平预测心力衰竭病人预后的临床价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2017年8月—2018年12月在北京水利医院内科诊断为心力衰竭的住院病人100例，年龄(62.1±19.9)岁，其中男61例，女39例。

纳入标准：参照《2016年ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》中有关心力衰竭的诊断标准[6]；采用纽约心脏病学会(New York Heart Association，NYHA)评定心功能。排除标准：精神疾病、重度甲状腺功能减退、重度肾衰竭、恶性肿瘤等。

1.2 研究方法 收集所有病人入院时临床资料，病人出院后每6个月进行1次门诊及电话随访，记录主要不良心脏事件(major adverse cardiovascular events，MACE)日期及死亡日期。MACE包括心血管疾病、心力衰竭、缺血性心血管事件、心源性死亡。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较 参照相关文献[7]以D-二聚体0.25 mg/L为切点分为D-二聚体>0.25 mg/L组和D-二聚体≤0.25 mg/L组，两组临床资料比较见表1。

表1 两组临床资料比较

(续表)

2.2 两组MACE生存情况比较 截至2020年6月30日共获得96例病人随访结果，其中失访4例，死亡52例。D-二聚体>0.25 mg/L组发生MACE共21例，494 d总体生存率为61.98%；D-二聚体≤0.25 mg/L组发生MACE共7例，494 d总体生存率为77.31%，且高于D-二聚体>0.25 mg/L组。Kaplan-Meier分析结果显示，两组MACE总体生存率比较，D-二聚体≤0.25 mg/L组更高，差异无统计学意义(Log-rankχ2=2.609，P=0.106)。D-二聚体≤0.25 mg/L组中位生存时间(为522 d)长于D-二聚体>0.25 mg/L组(为506 d)。详见图1。由于两组Kaplan-Meier曲线出现了交叉点，使用Landmark进一步分析交叉点前后两组生存率变化情况，结果显示，随访至240 d前，两组MACE发生率比较差异无统计学意义(P=0.37)；240d后D-二聚体≤0.25 mg/L组生存率高的优势逐渐显现。详见图2。

图1 两组MACE生存曲线(1为D-二聚体≤0.25 mg/L组；2为D-二聚体>0.25 mg/L组)

图2 以240 d为时间节点进行Landmark分析(1为D-二聚体≤0.25 mg/L组；2为D-二聚体>0.25 mg/L组)

2.3 两组出院后MACE影响因素分析 多因素COX回归分析结果显示：校正了性别、年龄、收缩压、舒张压、C反应蛋白、体质指数、LVEF影响因素后，与D-二聚体≤0.25 mg/L组相比，D-二聚体>0.25 mg/L组MACE发生率呈风险较大的趋势，两组差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 多因素COX回归分析

3 讨 论

心力衰竭是各种心脏病的终末阶段[6]，涉及血栓、动脉粥样硬化、炎症等多种病理生理过程，且伴有神经内分泌系统激活及心肌重构等分子机制异常，具有高再住院率、高死亡率的特点。

生理状态下，可溶性纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)在凝血酶作用下转变为不溶性的纤维蛋白单体，内皮细胞受损时，纤维蛋白被纤溶酶降解形成简单的小片段，即可溶性D-二聚体。正常情况下，D-二聚体在人体内浓度较低，当机体有血栓形成时，D-二聚体水平升高，因此，D-二聚体为血栓形成、凝血和纤溶系统激活的敏感指标，反映了纤维蛋白的形成和分解。

既往研究表明，D-二聚体已广泛用于静脉血栓栓塞症的诊断，指导抗凝治疗时机和疗程[8]。相关研究显示，心力衰竭病人住院期间及出院后3个月均为静脉血栓栓塞症的高危人群，分析原因为心力衰竭病人体内FIB水平较高，处于高凝状态[9-11]。

本研究通过对100例不同病因心力衰竭病人随访数据分析，结果显示，与D-二聚体>0.25 mg/L组相比，D-二聚体≤0.25 mg/L组生存率略高；与D-二聚体≤0.25 mg/L组相比，D-二聚体>0.25 mg/L组MACE发生率较高，与Alehagen等[7]研究结果一致。

心力衰竭病人D-二聚体增高的机制与机体高凝状态相关，分析原因：①年龄较大，老年病人D-二聚体增高可能与血管壁僵硬、内皮细胞抗凝能力受损等有关，导致纤维蛋白生成增加，继发纤溶亢进[7]。②血流速度异常，心力衰竭病人活动耐量下降，且多合并心房颤动等并发症。既往研究表明，心房颤动病人D-二聚体高于无心房颤动病人，当心房颤动病人经抗凝治疗或成功转复窦性心律后，机体凝血系统异常得到纠正，D-二聚体水平下降，说明心房颤动病人心腔内血流速度异常，成为血栓形成的促发因素。有研究表明，D-二聚体可作为血栓形成和心血管事件发生的预测因子[12-13]。同时合并脑卒中、高血压、糖尿病等疾病的心房颤动病人，D-二聚体水平更高；有室壁瘤形成的病人D-二聚体增高[14]。③炎症发生，Marcucci等[15]研究表明，高凝状态与炎症反应关系密切，两者与心力衰竭病死率呈正相关。凝血系统的激活和纤维蛋白的沉积是炎症反应的结果，可作为宿主防御机制的体现；过分放大的防御应答引发凝血及血栓疾病，凝血异常反之上调炎性因子表达，两者形成恶性循环[16]。④心功能，有研究表明，严重心力衰竭损害机体的许多系统，凝血系统是其中之一，血栓形成因子与内皮损伤因子相关，如金属蛋白酶-9与心力衰竭心肌功能异常相关，同时与FIB水平相关，因此FIB水平可一定程度反映心肌功能[10]。多项研究表明，随着心功能恶化，D-二聚体水平逐渐升高，NYHA心功能Ⅳ级病人D-二聚体水平高于NYHA心功能Ⅱ级或Ⅲ级病人[15，17]。心力衰竭病人存在血栓前状态，可能发生血栓栓塞及继发性纤溶亢进[15，18]。D-二聚体可反映疾病严重程度、进展及疗效评估。

本研究结果显示，与D-二聚体≤0.25 mg/L组相比，D-二聚体>0.25 mg/L组MACE发生率风险略大，中位生存时间缩短，D-二聚体对心力衰竭病人预后评估有一定的临床价值，有助于识别存在高血栓风险、有较高MACE发生风险的心力衰竭病人，有助于指导抗凝治疗方案。本研究样本量有限，未针对不同病因的心力衰竭病人进行亚组分析，且目前关于D-二聚体的检测方法较多，尚无统一标准。