同型半胱氨酸与冠心病相关研究的文献计量学分析

李 媛，胡元会，张雪松，柴若宁，薛文静，周 玉

高同型半胱氨酸(Hcy)[1]通过不同的作用机制导致亚临床动脉结构和功能改变，从而介导心血管疾病的发生。Mc Cully[2]首次提出Hcy升高导致动脉粥样硬化血管疾病的观点，之后大量学者分别从Hcy导致血管内皮损伤[3]、降低一氧化氮的生物利用度[4]、细胞毒性氧化应激[5]和亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态性[6]等方面进行深入研究，探讨Hcy与冠心病严重程度的相关性，以期为临床治疗冠心病提供依据。关于Hcy与冠心病相关研究，郭志霞等[7-8]进行了全面系统的文献综述，从影响因素、发病机制及临床研究进行了详细的梳理，但未对该主题进行文献计量学分析。本研究运用CiteSpace 5.8 R2文献计量学软件对近10年已发表的关于Hcy与冠心病相关研究的中英文文献进行可视化分析，探讨国内外在该领域的研究趋势、热点和前沿方向，以期挖掘该领域有价值的研究信息。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索方法 设定中国知网(CNKI)数据库高级检索中：(主题：冠心病)OR(主题：缺血性心肌病)OR(主题：心绞痛)OR(主题：心肌梗死)AND(主题：同型半胱氨酸)，检索时间为2012年—2021年。在Web of Science Core Collection(WOSCC)数据库中依次设定主题词为：①coronary heart disease、②ischemic cardiomyopathy、③angina pectoris、④miocardial infarction、⑤homocysteine，在检索历史中将①②③④检索结果以OR进行组配，组配后的检索结果与⑤以AND组配，文献类型：(Article AND Review)，语种：(English)，检索时间为2012年—2021年。

1.2 纳入、排除标准与数据处理 经检索共纳入中文文献2 906篇、英文文献715篇，利用数据库中自带的文献标签类型剔除学位论文、会议记录、早期访问、报纸、图书、成果的文献及信息不全或关联性不大的文献，最终纳入2 230篇中文文献，以500篇文献为一个集合以“Refworks”格式导出，纳入英文文献704篇，以纯文本格式导出，保存格式命名为“download_***.txt”；利用CiteSpace 5.8 R2软件内置的转换器(文件内的英文文献首先进行去重处理)转换为软件可运行的格式后进行分析。

1.3 CiteSpace 5.8 R2软件参数设置 设置时间参数为2012年—2021年，时间切片为1年，节点类型分别为作者、机构、国家、关键词、共被引文献和作者，运用g-指数，裁剪方式为Pathfinder，其余参数为软件默认方式设置进行知识图谱可视化分析。

2 结 果

2.1 Hcy与冠心病相关研究的年发文量 年发文量可阐明某一领域研究主题的发展趋势与研究意义。以柱形图形式展示近10年Hcy与冠心病相关研究的中英文文献年发文量趋势，详见图1。中文文献年发文量呈稳步发展趋势。2012年—2014年呈快速增长阶段，说明这3年关于血清Hcy水平与冠心病病变程度的相关研究引起学者们广泛关注；2015年—2018年趋于平稳，年均发文量258篇，且2017年发文量达到峰值273篇；2019年—2021年年发文量有所下降。英文文献2012年—2021年年发文量较稳定，波动较小，年均发文量约为70篇，总被引频次为11 870次，H指数为55，每项平均引用次数为16.86次。可见关于Hcy的研究持续受到国内外科研工作人员的重视。

图1 中英文文献年发文量趋势图

2.2 作者合作关系 作者合作关系与作者共被引分析可见某领域具有高影响力的学者及研究团队，可为研究人员提供有价值的合作信息。CiteSpace 5.8 R2分析中节点/圆圈(N)代表研究项目，大小代表频数，连线(E)代表合作/共被引关系，两圈距离越短，连线越粗，密度越大，表示合作越多，联系越紧密。中心性≥0.1表明该节点重要，可能是该领域的关键转折点，在图谱中以紫圈展示，紫圈厚度越大，中心性越高。

运用CiteSpace 5.8 R2生成中文文献作者合作图谱见图2：n=441，E=462；英文文献作者合作图谱见图3：n=485，E=1 174。中英文文献发文量排名居前5位的作者见表1，被引频次和中心性前5位共被引作者见表2。

图2 中文文献作者合作关系图谱

图3 英文文献作者共被引图谱

表1 中英文发文量居前5位的作者

表2 被引及中心性居前5位的作者

2.3 国家与研究机构分布情况 运用CiteSpace 5.8 R2生成国家合作图谱见图4，n=66，E=157，英文文献频次≥1次研究机构图谱见图5，有利于学者了解学术团体分布情况。关于Hcy与冠心病相关研究关注的国家较多，发文量居前5位的国家分别是中国(208篇)、美国(130篇)、土耳其(41篇)、印度(40篇)、伊朗(36篇)，可见中国在本领域合作发文量远超其他国家，居领先地位，结合发文量及中心性综合评价，美国是该领域具有高影响力的国家，详见表3。该领域中文文献合作机构发文量总体不及英文文献，对本研究领域做出突出贡献的机构中文文献主要是内蒙古医科大学附属医院、江西省人民医院及郑州大学第一附属医院；英文文献主要是挪威卑尔根大学、浩克兰医院、北京大学、首都医科大学及哈佛大学，详见表4。

图4 研究国家分布情况

表3 研究机构排名居前5位的国家

表4 中英文发文量居前5位的研究机构

2.4 关键词分析 关键词作为分析相关研究领域的核心内容，对关键词出现的频次进行统计分析可见该领域的研究热点和方向。绘制中文文献关键词共现图谱(见图6)n=421，E=832；英文文献关键词共现图谱(见图7)n=423，E=1 439。国内外基于此研究的热点方向基本一致，涉及的疾病类型主要包括冠心病、心肌梗死、心绞痛和心力衰竭；病因方面主要是常见因素(高血压、高脂血症、糖尿病)和存在争议的高同型半胱氨酸血症；生物标志物方面研究最多的主要是尿酸、胱抑素C、C反应蛋白、脂蛋白a和Hcy在心血管疾病中的作用；氧化应激和胰岛素抵抗是该领域研究人员重点关注的机制研究；叶酸和B族维生素单独或联合服用对冠心病病人疗效、死亡率和心血管事件的影响持续受到该领域学者的广泛重视。详见表5。

图6 中文文献关键词共现图

图7 英文文献关键词共现图

表5 中英文文献中高频关键词

2.5 共被引文献分析 运用CiteSpace 5.8 R2生成文献共被引文献作者图谱(见图8)，n=512，E=909，共被引频次最多的前5篇文献见表6。共被引频次(42次)和中心性(0.23)最高的文献都是Clarke等[9]团队于2010年发表于Arch Intern Med的基于对8个大型的、随机的叶酸强化试验进行荟萃分析，用于验证Hcy假说；中心性居第2位(0.14)的文献是以 Galan等[10]涉及2 501名受试者的一项随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在研究膳食补充B族维生素或ω-3脂肪酸或联合使用对缺血性心脏病或中风病史病人主要不良心血管事件的影响。其余中心性>0.1被引文献详细信息见表7。

图8 共被引文献图谱

表6 共被引频次居前5位文献

表7 高影响力共被引文献(中心性)

3 讨 论

高同型半胱氨酸血症[11]是指血液中Hcy>15 μmol/L，健康人Hcy水平5～15 μmol/L(HPLC评估)[12]，Hcy水平16～30 μmol/L为轻度，31～100 μmol/L为中度，>101 μmol/L为重度。1995年，发表于JAMA杂志的一篇文章，通过Meta分析结果显示，高Hcy是导致冠心病的一项独立危险因素[13]。有研究显示，Hcy通过促进平滑肌细胞增殖，产生氧自由基，引起血管内皮损伤，促进早期动脉粥样硬化，导致血浆Hcy水平增加，左室射血分数降低[14-15]。Deharo等[16]研究显示，心肌缺血缺氧或炎症期间，内皮细胞和心肌细胞通过释放腺苷激活A2AR受体扩张冠状动脉，这一机制在短期内可改善冠状动脉血流，Hcy通过H2S和核因子(NF)-κB途径抑制腺苷，减少A2AR和cAMP产生，从而促进血管炎症及动脉粥样硬化形成。

本研究运用CiteSpace软件对CNKI和WOSCC数据库中2012年—2021年2 934篇中英文相关文献进行可视化分析，结果显示：①年发文量总体呈平稳增长趋势，中文文献2015年—2018年发文量高，波动小，年均发文量为258篇，2017年达到最高峰273篇；英文文献2012年—2021年发文量趋于平稳，被引频次总计11 870次，可见关于该主题研究持续受到国内外学者的关注。②作者共现和共被引分析显示，张化勇等[17-19]在该领域研究成果最多，其团队主要的研究方向是探讨Hcy导致冠心病的机制，认为Hcy可能通过炎症损伤血管内皮，使机体处于血栓前状态，从而增加冠心病风险；Ueland等[20-21]研究方向主要关于维生素B6的直接和功能性生物标志物及在体内的作用机制和代谢途径；该领域有高影响力的作者是Clarke R，其发表的文章被引频次最高。③国家/机构合作图谱分析显示，中国在该领域的发文量远超其他国家，居于首位，然而中心性<0.1，表明在该领域影响力较低，美国发文量虽然仅有130篇，但中心性为0.44，是该领域具有高影响力的国家。因此，国内学者不应只注重发文量，更应提高文献质量和创新性；挪威卑尔根大学、浩克兰医院在Hcy与冠心病的相关研究方面贡献突出，是该领域的权威机构。④关键词共现分析显示，国内外学者在该领域重视Hcy致冠心病的机制研究及临床治疗和预后。⑤文献共被引分析显示，Clarke等[9]发表的文献被引频次和中心性均居首位，该文献对8个大型随机的叶酸强化试验进行荟萃分析，结果显示，5年补充B族维生素治疗期间内，Hcy水平下降了25%，但对心血管事件、癌症和死亡率无显著影响，即5年内叶酸强化对冠心病和中风事件增益效果较小或几乎没有，随着治疗时间延长是否有增益的疗效有待观察。中心性居第2位的文献为是Galan等[10]发表的一项关于每日膳食补充B族维生素或ω-3脂肪酸或联合使用是否可降低冠心病或中风病人心血管事件风险的随机、安慰剂对照试验，在这项试验中，招募了2 501例缺血性心脏病或中风病史病人，随机分为B族维生素组、ω-3脂肪酸组、B族维生素+ω-3脂肪酸组和安慰剂组，研究主要终点是补充B族维生素和ω-3脂肪酸对冠心病或中风病人主要心血管事件的影响，结果显示，随访期间，与安慰剂比较，补充B族维生素使Hcy水平降低19%；补充ω-3脂肪酸使血浆ω-3脂肪酸水平增加了37%，但对主要心血管事件无显著影响。该结果为补充B族维生素不能预防心血管疾病提供了依据。

综上所述，对近10年关于Hcy与冠心病相关研究进行文献计量学分析，发现研究热点主要是血清Hcy和生物标志物与冠心病的相关性及Hcy导致冠心病的机制研究。各研究人员、团队和机构之间应加强合作，多进行学术交流，以利于该领域更多科研成果的诞生。由于CiteSpace软件不能对不同数据库进行合并分析及人为筛选文献误差等可能存在偏倚，故本研究存在一定的局限性。因此，关于该领域的研究仍需结合临床及现代科研技术等从不同角度进行深入探讨。