益气活血法治疗经皮冠状动脉介入术后气虚血瘀证心绞痛的Meta分析与GRADE评价

刘 博，李天力，常佩芬

经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)是治疗冠心病的重要方法，但常规药物治疗后20%～33%的病人术后再发心绞痛[1]。PCI术后心绞痛属于中医学“胸痹”“心痛”范畴[2]，是中医优势病种之一[3]。既往研究显示，常规西药联合中药治疗PCI术后心绞痛较单用西药可显著提高病人生活质量，降低心绞痛发作频率[4]。《冠心病心绞痛介入前后中医诊疗指南》指出，证候要素气虚与血瘀贯穿冠心病PCI术后的始终[5]。张辰浩等[6]对801例冠心病PCI术后病人进行回顾性分析发现，气虚血瘀证是PCI术后的主要证候。王晔[7]研究168例PCI术后心绞痛病人，结果显示，气虚血瘀证是PCI术后心绞痛的主要证型之一。已有多项以益气活血为主要功效的中药复方(或中成药)联合常规西药对比单用西药治疗PCI术后气虚血瘀证心绞痛的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，但关于Meta分析与GRADE证据质量分级的研究较少。本研究系统评价以益气活血为主要功效的中药复方(或中成药)联合常规西药治疗PCI术后气虚血瘀证心绞痛的疗效与安全性，以期为临床决策提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 研究对象：PCI术后气虚血瘀证心绞痛病人；干预措施：试验组采用常规西药(包括抗血小板药物、调脂药物、β受体阻滞剂、硝酸酯类等)联合以益气活血为主要功效的中药复方(或中成药)治疗；对照组采用常规西药治疗或联合其他西药治疗，包含或不包含安慰剂；主要结局指标：心绞痛疗效、心电图疗效；次要结局指标：中医证候疗效、总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及超敏C反应蛋白(hs-CRP)；安全性指标：治疗期间出现的不良反应和不良事件；研究类型：RCT；文献发表类型及语种不限。

1.2 文献排除标准 数据不完整或存在严重错误；重复发表或数据重复；无明确的西医(心绞痛)、中医(气虚血瘀证)诊断依据；含其他中医证候，如气虚痰瘀证；试验组干预措施使用(包含)其他中医治法，如益气活血化痰法、滋肾活血法。

1.3 文献检索 计算机检索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang)、中文科技期刊数据库(VIP)及中国生物医学文献数据库(CBM)。检索时间从建库至2021年10月5日。中文检索词包括经皮冠状动脉介入治疗术后、PCI术后、冠心病PCI术后等；英文检索词包括percutaneous coronary intervention，Qi，angina pectoris 等。以CNKI检索为例，检索式如下：SU=(“经皮冠状动脉介入治疗术后”+“经皮冠状动脉介入术后”+“PCI术后”+“冠脉支架植入术后”+“冠心病PCI术后”+“冠心病支架植入术后”+“介入术后冠心病心绞痛”+“冠心病介入术后”+“冠心病PCI术后再发心绞痛”+“冠脉支架术后”) AND FT=(“中药”+“中医药”+“中医”+“中西医”+“益气活血”+“气虚血瘀”) AND FT=“随机”。

1.4 文献筛选与资料提取 由2位研究者根据预先明确的纳入与排除标准独立筛选文献，之后进行交叉核对，若存在分歧通过讨论或与第3位研究者协商解决。具体步骤：首先将检索的文献导入文献管理软件NoteExpress(V3.5.0.9045)后自动查重，结合手动查重，剔除重复文献；根据文献标题和摘要进行初筛；最后对余下文献进一步阅读全文，完成文献筛选。利用Excel提取纳入文献的基本特征。

1.5 纳入研究的偏倚风险评价 采用Cochrane风险偏倚评价工具5.1.0[8]进行纳入研究的偏倚风险评价，通过RevMan 5.3软件实现。由2位研究者独立进行，之后交叉核对，若存在分歧通过讨论或与第3位研究者协商解决，以明确文献偏倚情况与结果可靠性。

1.6 统计学处理 采用RevMan 5.3进行Meta分析。连续型变量以均方差(MD)表示，二分类变量用相对危险度(RR)表示，区间估计均采用95%置信区间(95%CI)。采用I2值和Q检验判断纳入研究的异质性，若P>0.05，I2≤50%，表明异质性不明显，采用固定效应模型(fixed-effect model，FEM)进行分析；若P≤0.05，I2>50%，表明异质性明显，进一步采用敏感性分析或亚组分析等方法进行处理，当异质性来源不能用临床异质性和方法学异质性解释时，采用随机效应模型(random-effect model，REM)进行分析。应用Stata 15.1软件，采用Egger检验对结局指标的发表偏倚进行评价。以P<0.05为差异有统计学意义。

1.7 证据分级评价 按照GRADE证据分级系统进行证据质量分级，通过GRADE profiler 3.6软件实现。GRADE证据质量分为高级、中级、低级及极低级[9]。以报道同一结局指标的文献为证据，从偏倚风险[10]、不一致性[11]、间接性[12]、不精确性[13]、发表偏倚[14]5个方面对心绞痛疗效、心电图疗效、中医证候疗效、TC、TG、HDL-C、LDL-C、hs-CRP及不良反应共9项结局指标进行GRADE证据质量分级。

2 结 果

2.1 文献检索结果 检索到中文文献3 707篇、英文文献5篇，共3 712篇。通过软件及手动查重排除文献1 342篇，阅读文献标题、摘要排除文献2 300篇，阅读全文排除文献48篇，最终纳入22篇文献[15-36]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献检索流程及结果

2.2 纳入文献的基本特征 共纳入22篇RCT文献[15-36]，涉及1 437例PCI术后气虚血瘀证心绞痛病人。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

(续表)

2.3 纳入文献的质量评价 共纳入22篇文献[15-36]。在评价随机序列的产生方面，13篇文献[16，18-19，21，26-27，30-36]采用随机数字表法分组，评为低风险，9篇文献[15，17，20，22-25，28-29]未说明具体随机方法，评为不清楚；在评价分配隐藏方面，2篇文献[30-31]报道了随机数字的隐藏，评价为低风险；20篇文献[15-29，32-36]未报道，评为不清楚；在评价实施者和参与者双盲方面，2篇文献[30，35]采用盲法，评为低风险；20篇文献[15-29，31-34，36]未采用盲法，评为高风险。在评价结局评估中的盲法方面，22篇文献[15-36]均未对结局评价实施盲法，评为高风险。在评价不全结局数据方面，22篇文献[15-36]均未报道结果存在缺失值，评为低风险。在评价选择性发表方面，2篇文献[24，32]未根据预先设定的结局指标进行全部报道，评为高风险，20篇文献[15-23，25-31，33-36]结局指标完整，评为低风险。在评价其他偏倚方面，22篇文献[15-36]均未发现其他偏倚，评为低风险。纳入文献的偏倚风险见图2。

图2 纳入文献偏倚风险比例图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 心绞痛疗效 10篇文献[15，17-19，24，29，31，34-36]报道了心绞痛疗效。异质性检验结果，I2=0%，P=0.97，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：试验组在提高心绞痛疗效方面优于对照组，差异有统计学意义[RR=1.27，95%CI(1.17，1.39)，P<0.000 01]。详见图3。

图3 两组心绞痛疗效比较的森林图

2.4.2 心电图疗效 11篇文献[15，17-20，23-24，27，34-36]报道了心电图疗效。异质性检验结果，I2=0%，P=0.99，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：试验组在提高心电图疗效方面优于对照组，差异有统计学意义[RR=1.18，95%CI(1.08，1.28)，P=0.000 3]。详见图4。

图4 两组心电图疗效比较的森林图

2.4.3 中医证候疗效 17篇文献[15-20，22-23，26-31，33，35-36]报道了中医证候疗效。异质性检验结果，I2=0%，P=0.71，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：试验组在提高中医证候疗效方面优于对照组，差异有统计学意义[RR=1.30，95%CI(1.22，1.39)，P<0.000 01]。详见图5。

图5 两组中医证候疗效比较的森林图

2.4.4 TC 14篇文献[16-18，21，23，25，28-29，31-36]报道了TC。异质性检验结果，I2=91%，P<0.000 01。根据干预时间、服用调脂药物剂量等进行亚组分析后未明确异质性来源；经逐一剔除，敏感性分析后发现，异质性主要来源于王懿等[17]、杨道阔[23]、杨荣来[25]、徐燕等[28]的研究，剔除4篇文献后，Meta分析结果未发生改变，认为研究结论较可靠，异质性可能与研究间疾病的基线程度存在差异、使用不同中药干预等有关，故采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示：试验组降低TC水平方面优于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.52，95%CI(-0.77，-0.27)，P<0.000 1]。详见图6。

2.4.5 TG 12篇文献[16-18，21，23，25，28-29，31，34-36]报道了TG。异质性检验结果，I2=93%，P<0.000 01。根据干预时间、服用调脂药物剂量等进行亚组分析后未明确异质性来源；经逐一剔除，进行敏感性分析后发现，异质性主要来源于王懿等[17]、李雪磊[29]、宋艺璇[35]的研究，剔除3篇文献后，Meta分析结果未发生改变，认为研究结论较可靠，异质性可能与研究间疾病的基线程度存在差异、使用不同中药干预等有关，故采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示：试验组降低TG水平方面优于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.35，95%CI(-0.50，-0.19)，P<0.000 01]。详见图7。

图7 两组TG比较的森林图

2.4.6 LDL-C 14篇文献[16-18，21，23，25，28-29，31-36]报道了LDL-C。异质性检验结果，I2=80%，P<0.000 01。根据干预时间、服用调脂药物剂量等进行亚组分析后未明确异质性来源；经逐一剔除，进行敏感性分析后发现，异质性主要来源于王懿等[17]、杨荣来[25]、李雪磊[29]的研究，剔除3篇文献后，Meta分析结果未发生改变，认为研究结论较可靠，异质性可能与研究间疾病的基线程度存在差异、使用不同中药干预等有关，故采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示：试验组在降低LDL-C水平方面优于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.36，95%CI(-0.50，-0.22)，P<0.000 01]。详见图8。

图8 两组LDL-C比较的森林图

2.4.7 HDL-C 13篇文献[17-18，21，23，25，28-29，31-36]报道了HDL-C。异质性检验结果，I2=88%，P<0.000 01。根据干预时间、服用调脂药物的剂量等进行亚组分析后未明确异质性来源；经逐一剔除，进行敏感性分析后发现，异质性主要来源于王懿等[17]、赵欣等[32]、赵欣[33]、朱晓伟[34]、黄华力[36]的研究，剔除这5篇文献后，Meta分析结果未发生改变，认为研究结论较可靠，异质性可能与研究间疾病的基线程度存在差异、使用不同中药干预等有关，故采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示：试验组在提高HDL-C方面优于对照组，差异有统计学意义[MD=0.11，95%CI(0.02，0.20)，P=0.02]。详见图9。

图9 两组HDL-C比较的森林图

2.4.8 hs-CRP 9篇文献[18，21，23，25，32-36]报道了hs-CRP。异质性检验结果，I2=89%，P<0.000 01。根据干预时间进行亚组分析后未明确异质性来源；经逐一剔除，进行敏感性分析后发现，异质性主要来源于白虹[18]、赵欣等[32]、黄华力[36]的研究，剔除这3篇文献后，Meta 分析结果未发生改变，认为研究结论较可靠，异质性可能与研究间疾病的基线程度存在差异、使用不同中药干预等有关，故采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示：试验组降低hs-CRP方面优于对照组，差异有统计学意义[MD=-1.31，95%CI(-1.79，-0.82)，P<0.000 01]。详见图10。

图10 两组hs-CRP比较的森林图

2.4.9 不良反应 2篇文献[20，34]报道了不良反应。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义[RR=0.25，95%CI(0.06，1.13)，P=0.07]。试验组治疗过程中2例病人出现不良反应，食欲下降1例，烧心1例；对照组治疗过程中8例病人出现不良反应，面红头胀1例、食欲下降4例、腹泻1例、头晕1例，1例病人治疗第2周时，丙氨酸氨基转移酶(ALT)轻度异常(58 U/L)，治疗第3周、第4周再次检测后未见异常，期间未予停药。

2.5 发表偏倚 对纳入文献最多的中医证候疗效(17篇文献)利用Stata15.1软件进行Egger 线性回归检验，结果表明，结局指标中医证候疗效(P=0.441)不存在发表偏倚。详见图11。

图11 Egger 线性回归检验

2.6 证据等级评价 根据GRADE证据质量分级标准，判定结局指标心绞痛疗效、心电图疗效为中级，中医证候疗效为低等级，TC、TG、LDL-C、HDL-C、hs-CRP及不良反应均为极低级。详见表2。

表2 纳入文献的GRADE证据结果

3 讨 论

3.1 疗效分析 Meta结果显示，试验组提高心绞痛疗效、提高心电图疗效、提高中医证候疗效、改善血脂水平及降低hs-CRP方面均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

PCI术后再发心绞痛与支架内再狭窄、支架内血栓形成、冠状动脉粥样硬化进展、不完全血运重建、心外膜冠状动脉收缩及冠状动脉微循环障碍等有关[37]。根据临床表现将PCI术后心绞痛归属于中医学“胸痹”“心痛”范畴[38]。辨证论治是中医理论的核心，中西医结合治疗模式下因西医治疗手段不同，中医辨证治疗切入点可能发生改变。PCI一方面可有效解除血管阻塞，显著改善心肌缺血；另一方面，PCI属于外源性创伤，易损伤脉络，耗伤正气，破血留瘀，不通则痛，因此，气虚血瘀证为PCI术后心绞痛的主要复合证候之一[2，5，38]。《素问·阴阳应象大论篇》记载：“定其血气，各守其乡。血实宜决之，气虚宜掣引之”。益气活血法是采用补气、活血功效的方药治疗气虚血瘀证的中医治疗法则，针对PCI术后心绞痛“本虚标实”的病机进行治疗。益气药物多以黄芪、人参等为主药，活血药物多以丹参、川芎、红花等相须为用，二者合理配伍相用，使气旺血行而止痛。李亚辉等[39]基于分子对接发现，黄芪丹参配伍用药可能通过调节尿激酶、载脂蛋白E、血管紧张素Ⅰ转化酶发挥抗冠心病及心绞痛的作用。

血瘀常表现为血液“黏、浓、凝、聚”，包括其中有形成分的改变，如血液中血脂升高，使血液浑浊，血流受阻[40]。《医学真传·气血》言：“气非血不和，血非气不运”，因此，气虚与血瘀相互影响。血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病重要的危险因素[41]，与PCI术后支架内再狭窄[42]、非罪犯血管病变进展[43]有关。炎症反应可能是促使PCI术后心绞痛发生发展的因素之一[44]，气虚或血瘀均可导致炎症反应发生，主要表现为影响炎性因子或趋化因子表达，介导与炎症反应信号相关的通路[40]。hs-CRP是一种敏感的急性时相反应蛋白，可较好地反映心绞痛病人冠状动脉粥样硬化斑块稳定性[45]、PCI术后冠状动脉微循环障碍[46]、支架内血栓形成[47]及支架内再狭窄[48]。益气活血类方药通过改善心功能、增加冠状动脉血流量、保护血管内皮、调脂稳定斑块、减轻炎症反应等发挥治疗气虚血瘀证冠心病的作用[49]。因此，益气活血法可针对性用于治疗PCI术后气虚血瘀证心绞痛，具有较好的疗效。

3.2 安全性分析 本研究结果显示，试验组与对照组均可发生不良反应，但试验组仅2例，且症状较轻，对照组8例，包括肝功能异常、腹泻等不良反应。提示：坚持在辨证论治基础上使用中药，同时注意对病人服药后的观察；常规西药联合以益气活血为主要功效的中药复方(或中成药)治疗PCI术后气虚血瘀证心绞痛的安全性较单用西药治疗可能更高。

3.3 研究局限性 纳入的22篇文献多数缺乏对随机方法的详细描述，在盲法应用方面有所欠缺，存在一定的选择偏倚；连续型变量结局指标统计学异质性显著，证据等级低，可能与研究间疾病的基线程度存在差异、使用不同中药干预等有关；对一些涉及文献较少的结局指标(如左室射血分数)未进行Meta分析。

本研究对益气活血法治疗PCI术后气虚血瘀证心绞痛进行Meta分析与GRADE证据质量分级，提示在应用常规西药基础上，联合以益气活血为主要功效的中药复方(或中成药)治疗PCI术后气虚血瘀证心绞痛在提高心绞痛疗效、心电图疗效和中医证候疗效、改善血脂水平、降低hs-CRP及安全性方面优于单用西药治疗。心绞痛疗效、心电图疗效、中医证候疗效、TC、TG、LDL-C、HDL-C、hs-CRP及不良反应结局指标的证据等级较低。由于纳入的文献质量较低，本研究结果仍需更多高质量的研究加以证实。