血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂对糖尿病前期病人胰岛素抵抗影响的Meta分析

安 敏，王瑞娇，王彩霞，何军华

糖尿病前期是指机体空腹血糖受损(IFG)、葡萄糖耐量减少(IGT)或两者并存的病理生理状态。有研究表明，我国糖尿病前期病人数量远超过糖尿病病人数量，患病率为15.5%[1]，与正常人群比较，糖尿病前期病人患2型糖尿病(T2DM)和心脑血管疾病风险显著增加[2-3]。胰岛素抵抗(IR)和胰岛β细胞功能障碍与糖尿病前期的发生发展密切相关。IR发生时，胰岛β细胞代偿性分泌更多的胰岛素，使血糖在一定时期内维持正常水平，环境、遗传、肥胖等不良因素导致胰岛β细胞功能障碍甚至衰竭，进而发展为T2DM[4]。临床研究表明，糖尿病前期发展为T2DM的过程并非一蹴而就，故早期诊断和治疗在T2DM及慢性并发症的防治中有重要的临床意义[5]。

血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)是肾素-血管紧张素系统(RAS)的关键因素。既往研究表明，AngⅡ可能通过多种机制参与IR的发生发展，包括增加氧化应激、刺激炎症反应、抑制胰岛素信号通路和减少器官组织血流量[6]。AngⅡ对IR的影响表明，RAS阻滞剂可一定程度减小糖尿病前期病人发展成为T2DM的风险。Yang等[7]荟萃分析表明，血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂(ARB)可改善非糖尿病人群对胰岛素的敏感性。现有研究未完全明确ARB改善IR的机制，有研究显示，激活过氧化物酶体激活受体γ(PPAR-γ)是替米沙坦和厄贝沙坦增加胰岛素敏感性、改善IR的可能机制[8]。有研究表明，缬沙坦可抑制炎症反应，改善IR，发挥与替米沙坦类相似的作用[9]。一项涉及9 306例IGT病人的研究显示，使用缬沙坦治疗5年联合生活方式改变，可使IGT人群糖尿病发病率降低14%[10]，表明ARB可能通过改善IR延缓糖尿病前期发展为T2DM的进程。另有研究显示，ARB在降低T2DM发病率方面有优势，但其改善IR作用尚未明确[11-12]。本研究采用Meta分析方法，系统评价糖尿病前期病人使用ARB和钙离子拮抗剂(CCB)干预对IR的临床疗效，以期为临床决策提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 两位研究员严格按照文献纳入和排除标准应用恰当检索方法检索中国知网(CNKI)、万方数据资源、中国生物医学文献数据库(CBM)、the Cochrane Library、PubMed、WEB of Science收录所需文献，检索时间为建库至2022年3月。中文检索词：“血管紧张素受体拮抗剂”“血管紧张素Ⅱ 1型受体拮抗剂”“沙坦类药物”“氯沙坦”“缬沙坦”“坎地沙坦”“奥美沙坦”“厄贝沙坦”“阿齐沙坦”“依普沙坦”“葡萄糖尿病前期”“糖尿病前期”“葡萄糖尿病前期”“糖耐量异常”“空腹血糖受损”；英文检索词：“angiotensin receptor antagonists”“angiotensin Ⅱ type 1 receptor blockers”“sartans”“azilsartan”“irbesartan”“candesartan”“eprosartan”“losartan”“olmesartan”“valsartan”“impaired glucose regulation”“prediabetic state”“prediabetes”“glucose intolerance”“impalred glucose tolerance”“impaired fasting glucose”。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 文献语言：国内外公开发文的中文、英文随机对照试验(RCT)。研究对象：符合1999年世界卫生组织(WHO)[13]或2003年美国糖尿病学会(ADA)[14]中糖尿病前期的诊断标准，包括IFG、IGT或二者兼有，种族及地域不限。干预措施：试验组采用ARB治疗，对照组采用CCB治疗，随访时间≥8周。结局指标：主要结局指标包括稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛素敏感指数(ISI)、空腹血糖(FPG)和空腹胰岛素(FPI)；次要结局指标包括收缩压和舒张压；采用HOMA-IR或ISI评估IR，至少包含FPG、FPI、收缩压、舒张压中任意两项。

1.2.2 排除标准 长期应用糖皮质激素、糖尿病、肾上腺、严重肝脏、肾脏疾病、癌症病人；综述、Meta分析、病例对照研究、个案报道、会议报告、专家意见等；细胞实验、动物实验等非临床RCT；重复发表或资料相似的研究(选取纳入资料最全、质量最高的文献)；无法获取全文或原始数据；结局指标不一致。

1.3 质量评价与数据摘录

1.3.1 质量评价 按照Cochrane手册对满足入选条件的文献进行质量评价：①随机序列生成；②分配方案隐藏；③对受试者和研究者施盲；④对结局评估者施盲；⑤失访或退出；⑥是否选择性发表；⑦其他偏倚来源。在RevMan 5.4软件中提供做出判断的理由，将每种潜在的偏倚评价为“高风险”“低风险”或“不清楚”。若存在分歧，通过讨论达成一致或与第3名研究员协商解决。

1.3.2 数据录入 提取纳入研究数据，应用Excel软件记录。一般资料：第一作者、发表年份、年龄、随访时间、干预措施、IR的测量方法；结局指标：采用HOMA-IR或ISI评估IR，对纳入研究结果FPG、FPI换算成统一单位，根据每个指标均数(Mean)和标准差(SD)计算出加权均方差(WMD)及95%置信区间(95%CI)，纳入研究结果用SD表示，根据治疗前后数据变化评估治疗效果。由两名研究人员分别提取数据并交叉核对，以保证数据录入的准确性，若存在分歧，进一步阅读文献或与第3名研究员协商解决。

1.4 统计学处理 采用RevMan 5.4软件对纳入研究的结局指标进行合并分析。由于各个文献之间的数据存在差异，数据合并对研究之间的异质性难免产生影响，故需对纳入研究异质性进行统计描述，采用χ2检验进行统计学分析，I2统计量进行评价，根据Coachrane系统评估手册，P=0.1，I2=50%。若满足I2<50%，P>0.1，采用固定效应模型进行分析；若满足I2≥50%，P≤0.1，分析异质性来源，采用随机效应模型进行分析。分析异质性来源时，通常需进行亚组分析、敏感性分析排除可能对分析结果产生偏差的因素。敏感性分析为逐项筛选后再次进行Meta分析，评估剔除后结果与原结果的差异。若敏感性分析后异质性显著，进行基于结果的描述性分析。

2 结 果

2.1 文献检索流程及结果 初步检索出相关文献841篇，逐层筛选后，共纳入7篇文献[15-21]，涉及868例病人，其中试验组437例，对照组431例。文献检索流程及结果见图1。

图1 文献检索流程及结果

2.2 纳入文献的基本特征 共纳入7篇[15-21]文献，3篇[16，20-21]采用HOMA-IR评估IR，4篇[15，17-19]采用ISI评估IR。6篇[15-18，20-21]报道FPG。试验组1篇[15]为厄贝沙坦，1篇[16]为替米沙坦，4篇[17，19-21]为氯沙坦，1篇[18]为缬沙坦。详见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入文献的质量评价 纳入的7篇文献[15-21]均采用随机分组方法，2篇[16，18]采用随机数字表分组，1篇[20]采用信封随机方法，2篇[15，19]按照就诊先后顺序随机分配，2篇[17，21]仅描述为“随机”未说明特定分组方式；1篇[20]详述了分配隐藏的方法，6篇[15-19，21]均未说明；2篇[17，21]采用双盲方法，5篇[15-16，18-20]未提及。各项研究均不存在报告偏倚、发表偏倚及其他偏倚。详见图2、图3。

图2 纳入文献偏倚风险汇总图

图3 纳入研究偏倚风险比例图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 IR 7篇文献[15-21]报道了IR，涉及868例糖尿病前期病人。3篇[16，20-21]采用HOMA-IR评估IR，其中试验组115例，对照组113例，纳入文献异质性检验结果显示，P=0.68，I2=0%，采用固定效应模型进行Meta分析。试验组HOMA-IR低于对照组，差异有统计学意义[WMD=-1.17，95%CI(-1.53，-0.81)，P<0.000 01]，详见图4。4篇[15，17-19]采用ISI评估IR，其中试验组322例，对照组318例，纳入文献异质性检验结果显示，P<0.000 01，I2=99%，采用随机效应模型进行Meta分析。试验组ISI高于对照组，差异有统计学意义[WMD=0.80，95%CI(0.21，1.39)，P=0.008]，详见图5。

图4 两组HOMA-IR比较的森林图

图5 两组ISI比较的森林图

2.4.2 FPG 6篇文献[15-18，20-21]报道了FPG，涉及672例糖尿病前期病人。纳入文献异质性检验结果显示，P=0.02，I2=65%，采用随机效应模型进行Meta分析。试验组与对照组FPG比较，差异无统计学意义[WMD=-0.01，95%CI(-0.10，0.12)，P=0.87]。以随访时间进行亚组分析，结果显示，随访时间≤6个月，试验组FPG低于对照组，差异无统计学意义[WMD=-0.11，95%CI(-0.27，0.04)，P=0.13]；随访时间>6个月，试验组FPG高于对照组，差异有统计学意义[WMD=0.08，95%CI(0.01，0.14)，P=0.02]。详见图6。

图6 两组FPG比较的森林图

2.4.3 FPI 7篇文献[15-21]报道了FPI，涉及868例糖尿病前期病人。纳入文献异质性检验结果显示，P<0.000 1，I2=81%，采用随机效应模型进行Meta分析。试验组FPI低于对照组，差异有统计学意义[WMD=-5.01，95%CI(-6.32，-3.70)，P<0.000 01]。以随访时间进行亚组分析，结果表明：随访时间≤6个月，试验组FPI低于对照组，差异有统计学意义[WMD=-4.20，95%CI(-4.98，-3.41)，P<0.000 01]；随访时间>6个月，试验组FPI低于对照组，差异有统计学意义[WMD=-6.08，95%CI(-8.08，-4.07)，P<0.000 01)]。详见图7。

图7 两组FPI比较的森林图

2.4.4 收缩压 7篇文献[15-21]报道了收缩压，涉及868例糖尿病前期病人。纳入文献异质性检验结果显示，P<0.000 01，I2=98%，采用随机效应模型进行Meta分析。试验组与对照组收缩压比较，差异无统计学意义[WMD=-7.97，95%CI(-16.35，0.41)，P=0.06]。以随访时间进行亚组分析，结果显示，随访时间≤6个月，试验组与对照组收缩压比较，差异无统计学意义[WMD=-1.07，95%CI(-2.41，0.27)，P=0.12]；随访时间>6个月，试验组收缩压低于对照组，差异有统计学意义[WMD=-18.32，95%CI(-22.56，-14.08)，P<0.000 01]。详见图8。

图8 两组收缩压比较的森林图

2.4.5 舒张压 7篇文献[15-21]报道了舒张压，涉及868例糖尿病前期病人。纳入文献异质性检验结果显示，P<0.000 01，I2=99%，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组与对照组舒张压比较，差异无统计学意义[WMD=-0.92，95%CI(-8.91，7.07)，P=0.82]。详见图9。敏感性分析依次剔除，宁宁[19]为异质性来源，剔除后组内异质性I2=0%，采用固定效应模型分析。试验组舒张压高于对照组，差异有统计学意义[WMD=2.96，95%CI(1.91，4.01)，P<0.000 01]。

图9 两组舒张压比较的森林图

3 讨 论

RAS激活可加重机体炎症反应和氧化应激，引起胰岛素信号通路及肝脏、肌肉、脂肪组织功能受损[22]，在IR发生发展中发挥着重要的作用。基于大量动物及临床试验提示，RAS拮抗剂通过改善糖尿病前期病人IR，显著降低T2DM发病率[19-20，23-24]。Yang等[7]Meta分析显示，非糖尿病病人采用ARB和CCB治疗前后进行比较，结果显示，试验组HOMA-IR低于对照组，且试验组FPI低于对照组，认为ARB可有效改善糖尿病前期病人IR。一项双盲RCT表明，血压正常的糖尿病前期病人，采用缬沙坦干预26周后，葡萄糖依赖的胰岛素释放增加，胰岛素敏感性增强[25]。本研究结果表明，试验组HOMA-IR低于对照组，试验组ISI高于对照组，认为ARB类药物在改善糖尿病前期病人IR方面发挥积极作用。

ARB改善IR的机制复杂，ARB既可抑制AngⅡ生成，也可抑制缓激肽降解，同时选择性拮抗AngⅡ与AT1受体结合，达到拮抗AngⅡ介导炎症反应、促进氧化应激、损害胰岛素信号等目的。有研究表明，RAS拮抗剂可提高全身胰岛素活性，增强胰岛素信号转导通路及葡萄糖转运蛋白4(GLUT-4)表达和活性[26]；RAS拮抗剂可抑制还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶活性，减少活性氧产生，抑制IκB激酶β(IKKβ)/核转录因子κB(NF-κB)等炎症通路及促炎因子释放，修复其对胰岛素信号通路的损害[27-28]；ARB通过活化PPAR改善IR[8，29]。

本研究结果表明，试验组和对照组降低FPG方面差异无统计学意义(P>0.05)，纳入研究间存在异质性。以随访时间为分层依据进一步对FPG进行亚组分析发现，考虑随访时间可能是异质性来源。

同时本研究结果显示，试验组FPI低于对照组，差异有统计学意义，纳入研究存在异质性。以随访时间进行亚组分析及敏感性分析探究异质性来源，结果提示，随着ARB干预时间延长，FPI水平逐渐下降，与Yang等[7]研究结果一致，考虑异质性与随访时间有关。

一项多国家系统大规模的研究中未观察到ARB与CCB对收缩压、舒张压的治疗效果存在差异[30]。本次Meta分析表明，随访时间≤6个月，试验组与对照组收缩压比较，差异无统计学意义；随访时间≥6个月，试验组收缩压低于对照组，差异有统计学意义。表明随着ARB干预时间延长，收缩压逐渐下降，此结论仍需更多高质量研究进一步证实。现有证据表明，ARB在改善糖尿病前期病人IR、降低FPI疗效优于CCB，降低FPG、收缩压与CCB疗效相似，降低舒张压方面疗效略逊于CCB。

本研究存在一定的局限性：纳入的7篇文献基线资料不同，未进行亚组分析；采用ARB与CCB改善糖尿病前期病人IR的文献较少，且本研究检索RCT仅限于公开发表的文献，受纳入样本量限制，可能对结果存在一定的影响，需进行更多的研究阐明其中的联系；各研究人群包括单纯IFG、单纯IGT或二者并存的病人，对照组CCB由于药物的种类、用药剂量的控制、随访周期的差异可能造成研究间有一定的异质性；IR测定方式存在差异，因此，本研究仅对HOMA-IR、ISI合并分析，导致样本量有限，由此带来偏倚。今后需开展大样本、多中心临床研究，高质量、详细描述临床试验随机方案产生、分配隐藏、盲法、结局指标、ARB、CCB治疗疗程和剂量的RCT，以期为ARB在糖尿病前期病人中的临床应用提供可靠依据。