日化产品大规模生产模式下批次定义内质量和特征均一性研究和验证

李海军 贾绍强 曲跃尊 张 尹

(云南白药集团股份有限公司，云南 昆明 650200)

引言

在《化妆品生产质量管理规范》发布以前，化妆品以及日化产品领域并未对“批”进行定义，以往通常参考《药品生产质量管理规范(2010年修订)》中的“批”的定义。但是化妆品的生产模式始终有别于药品，药品中关于“批”的定义对于化妆品来讲并不是完全适用。随着《化妆品监督管理条例》和《化妆品生产质量管理规范》的陆续发布和实施，化妆品行业迎来了新的变革。作为日化产品的典型代表，牙膏虽然法规要求参照化妆品管理，但其生产模式也有别于化妆品。在大规模的生产模式下，企业需要根据自身的生产条件和需求，在法规条款允许的范围内制定符合自身特性的批定义，并对该批次定义内的产品质量和特征均一性开展研究和验证，以保证在批次定义下生产的产品满足工艺和质量要求，并辅以持续的产品检测和再验证，使之持续、稳定地生产出合格的日化产品。

1 批定义法规要求

1.1 《药品生产质量管理规范(2010年修订)》

第十四章 附 则 第三百一十二条 本规范下列术语(按汉语拼音排序)的含义是：

(二十七)批：经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。

例如：口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批；口服或外用的液体制剂以灌装(封)前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。

(二十八)批号：用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和(或)字母的组合。

1.2 《化妆品生产许可检查要点(105条)》

根据《化妆品生产许可工作规范》附3《化妆品生产许可检查要点》第77条规定：应建立产品批的定义，生产批次划分应确保同一批次产品质量和特征的均一性，并确保不同批次的产品能够得到有效识别。

1.3 《化妆品生产质量管理规范》

根据《化妆品生产质量管理规范》第九章 附 则 第六十四条规定：本规范有关用语含义如下：

(1)批：在同一生产周期、同一工艺过程内生产的，质量具有均一性的一定数量的化妆品。

(2)批号：用于识别一批产品的唯一标识符号，可以是一组数字或者数字和字母的任意组合，用以追溯和审查该批化妆品的生产历史。”

根据《化妆品监督管理条例》第六章 附 则 第七十七条规定：牙膏参照本条例有关普通化妆品的规定进行管理。牙膏备案人按照国家标准、行业标准进行功效评价后，可以宣称牙膏具有防龋、抑牙菌斑、抗牙本质敏感、减轻牙龈问题等功效。牙膏的具体管理办法由国务院药品监督管理部门拟订，报国务院市场监督管理部门审核、发布。

1.4 日化产品批的定义

《药品生产质量管理规范》中对批的定义要求是经混合工序后出来的一锅(料)次料体为一批，而《化妆品生产许可检查要点(105条)》中并未对批定义的要求作出具体要求。2020年6月29日，《化妆品监督管理条例》发布，要求牙膏参照本条例有关普通化妆品的规定进行管理。2022年1月7日，《化妆品生产质量管理规范》正式发布，附则中对化妆品批的定义进行了明确，要求是同一生产周期、同一工艺过程内生产的，质量具有均一性的一定数量为一批。该定义既涵盖了批次定义均一性的要求，也充分考虑了化妆品行业以及日化产品行业的现状；既可以按照单一的锅(料)次划定为一批，也可以按照统一生产周期内连续生产的多个锅(料)次划定为一批，具备高度的可操作性和灵活性。

日化产品具有生产规模庞大、市场消耗数量多、产品升级更新换代快的特点，按照单一的锅(料)次划定批次是不现实的。在生产以牙膏为代表的日化产品的过程中，批定义为：指在同一段时间内，同一工艺条件下连续生产出的具有同一性质和质量的产品确定的数量。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。经长期以来的生产、检验、稳定性考察结果及管理需要，产品批的划分原则可如下：连续生产的同一香型、规格的产品，在某一固定、连续的生产期限内完成的订单，定该订单量为1批，该固定、连续的生产期限可根据企业自身的设备设施、空间环境条件和需求，经过验证确定具体的时间。

在该批定义下，可以使用同一台真空均质乳化机，也可使用多台真空均质乳化机，在同一生产周期内，连续生产多个锅(料)次日化产品膏体，以此定义为一个批次，但是如何证明该批定义下连续生产的这些若干锅(料)次产品具有质量和特征均一性，便是支撑以上批定义最核心和关键的问题。

2 批定义验证

2.1 验证背景介绍

验证的目的是通过数据分析，证明上述批次定义下生产出的日化产品的质量和特征均一性；证明在经过工艺验证的关键工艺步骤和严格的质量管控机制下，日化产品生产企业所有生产设备、场地及固定的生产工艺等能够持续、稳定地生产出质量和特性均一、品质稳定、符合法规要求和消费者信赖的日化产品。制定验证方案后并按计划执行相关操作，通过在连续生产周期内，对不同生产设备、不同供应商原辅料、不同牙膏品种香型、不同时间段所生产出的不同批次及锅(料)次产品进行取样检测分析，根据分析结果确定在上述批次定义下连续生产出的日化产品质量合格且质量和特征均一性能够得到有效保证。

2.2 验证流程简述

物料准备阶段：检查用于验证批次生产的所有物料，采购自合格供应商，并经过检验合格和放行。确认称量的数量与生产工艺规程中的配方一致。

制膏生产阶段：按照生产工艺规程和过程控制程序中的步骤，严格执行相关投料操作，并确保生产设备关键工艺参数符合内控要求。

取样检测阶段：膏体制备完成后，按照半成品质量标准，对验证批次内生产的每一锅(料)次膏体进行检测，检验指标包括膏体外观性状、香味、相对密度、即时稠度(mm)、24小时稠度(mm)、泡沫量(mm)、稳定性考察(24小时感官)、活性成分含量(mg/100g)等。

数据分析阶段：在成品检验合格的基础上，使用Minitab软件对批次定义内所有锅(料)次半成品各项质量指标进行更具体的分析，研究潜在的问题，为产品批次定义内质量和特征均一性提供更强有力的证据和说明。

2.3 验证条件

2.3.1 设备条件：真空均质乳化机制膏系统及各公辅系统的设备4Q确认及验收工作完成，属于能够正常使用的完好设备，取样点的设置应合理且方便取样。

2.3.2 清洁条件：真空均质乳化机制膏系统及配套生产设施的设备清洁验证完成，确保按照已验证的设备清洁标准操作程序对设备进行清洁和消毒后，设备的清洁状态满足质量要求。

2.3.3 工艺条件：各牙膏香型的工艺验证已经完成，关键工艺控制参数确定，工艺规程能够正确指导整个制膏生产流程的进行。

2.3.4 环境条件：生产车间内称量、配料、制膏等各工序的环境卫生符合规定要求，空间环境经过检测且合格，符合D级洁净区各项指标要求。

2.3.5 人员条件：车间相关操作人员、质量保证部QA和质量检测部QC人员经过验证方案的相关知识培训，各部门人员能够严格按照相关流程中的程序进行操作。

2.3.6 生产条件：生产车间排产需配合该验证任务的进行，保证每种牙膏香型各连续生产3个批次，验证涉及批次生产所用的物料经检验合格后放行使用。

2.4 半成品质量标准

表1 半成品质量标准

2.5 验证结果数据分析

以某香型某批次检验数据结果进行分析：

2.5.1 比重指标控制图分析

图1 比重指标分析控制图

2.5.2 比重指标过程能力分析

图2 比重指标过程能力分析图

2.5.3 泡沫量指标控制图分析

图3 泡沫量指标分析控制图

2.5.4 泡沫量指标过程能力分析

图4 泡沫量指标过程能力分析图

2.5.5 活性成分含量指标控制图分析

图5 活性成分含量指标分析控制图

2.5.6 活性成分含量指标过程能力分析

图6 活性成分含量指标过程能力分析图

2.5.7 pH值指标控制图分析

图7 pH值指标分析控制图

2.5.8 pH值指标过程能力分析

从图8中可以看出样本测量值和预测总体值的拟合曲线有所差异，但分布较为集中。CPK值为1.93，说明当前PH值指标的过程能力充分，说明本批次香型膏体pH值指标质量稳定，具有较为稳定的质量水平和均一性特征。

图8 pH值指标过程能力分析图

2.5.9 卫生指标分析

用于膏体制备的真空均质乳化机已进行清洁验证，连续生产清洁周期内微生物限度合格，本次批次定义验证周期内对应的成品批次微生物限度指标正常。

表2 微生物限度检测结果

3 结论

在验证这些产品pH值指标近似服从正态分布规律的基础上进行控制图分析，从以上各分析控制图中可以看出，该批次产品内所有锅(料)次膏体各项检验指标的样本值均在内控标准合格范围内，且在较小的范围之间波动，说明各个料次膏体之间的各项检验指标数据差异较小，各项指标控制的较为稳定和均一。从过程能力分析图中可以看出，样本测量值和预测总体值的拟合曲线有所差异，但分布较为集中。四项指标中CPK值最小值为1.23，说明当前各项指标的过程能力充分，说明本批次膏体各项指标质量稳定，具有较为稳定的质量水平和均一性特征，同时，在本连续生产批定义周期内，所有料次的微生物限度指标均检测合格，满足产品生产卫生要求。

无论是对国家监管法规的要求还是行业实践来说是切实可行的，该研究和验证基于原料可控、生产过程可控和最终产品可控的前提条件下，通过对产品的质量特性加以研究，尤其是微生物指标和活性成分含量指标，强有力地支撑了批次定义的科学性和合理性，同时在日化产品行业大规模生产模式下探索和研究，符合日化产品行业大规模生产模式的现状和需求，对整个日化产品行业具有高度的可推广、可复制性。