淋巴结惰性B淋巴母细胞增生1例

张力行，莫祥兰，李兴莉

患者女性，12岁，发现左耳下肿物1个月余。无发热、盗汗、体重减轻等症状。查体：左耳下方触及一大小3 cm×1.5 cm×1.5 cm肿物，表面光滑，边界清，质韧，无压痛，可活动。其余部位浅表淋巴结无肿大。肝脾肋下未触及。实验室检查：血常规各项指标无异常，未见幼稚细胞；肝功能各项指标均在正常范围；血乳酸脱氢酶正常；超声检查：左耳下肿物为肿大淋巴结，右侧颈部、双侧锁骨上窝、双侧腋窝及双侧腹股沟均未见肿大淋巴结。颈部MRI示：双侧颈部多发淋巴结，最大者大小2.9 cm×1.5 cm，增强扫描明显强化，强化均匀，考虑淋巴瘤可能。胸片检查：心、肺、纵隔均未见异常。脑部、胸部、全腹部及盆腔CT检查未见异常。ECT-全身骨显像未见异常。骨髓穿刺活检无异常。抗炎治疗效果欠佳，遂行左耳下肿物切除术。

病理检查眼观：灰白色组织一块，大小3 cm×1.5 cm×1.5 cm，切面灰白色，实性，质软。镜检：淋巴结被膜增厚，结构保存，实质内淋巴滤泡及副皮质区均增生，生发中心萎缩，套区增厚，小～中等大淋巴细胞增生，细胞无异型，围绕套区及副皮质区弥漫分布，核分裂象少，未见病理性核分裂象，滤泡间区未见玻璃样变小血管增生，未见片状分布浆细胞(图1、2)。免疫表型：套区增生B淋巴母细胞CD19(图3)、CD20、PAX-5(图4)、BCL-2(+)，TdT(+，阳性强弱不等)(图5)，CD99(少量+)，Ki-67增殖指数约10%，CD3(图6)、CD5、CD43、CD10和Cyclin D1均(-)，CD21染色提示滤泡树突网存在。原位杂交EBER呈(-)。BIOMED-2方法检测结果：IgH、IgK、TCRG基因克隆性重排均阴性。

病理诊断：惰性B淋巴母细胞增生(indolent B-lymphoblastic proliferation, iB-LBP)。

讨论惰性淋巴母细胞增生是一种TdT阳性的多克隆性淋巴母细胞增生性病变，临床表现为淋巴结肿大或局部肿块，呈惰性经过，无需特殊处理，预后好。该病罕见，文献报道多为个案报告，且几乎为惰性T淋巴母细胞增生(indolent T-lymphoblastic proliferation, iT-LBP)。1999年Velankar等[1]报道了1例年轻男性发生于上呼吸消化道的淋巴组织增生性疾病，增生淋巴细胞表达胸腺未成熟T淋巴细胞相关标志物TdT、CD1、CD3、CD43、CD45RO，共表达CD4和CD8；无TCR基因克隆性重排；提示增生细胞为T淋巴母细胞；鉴于患者病史长达16年，未经任何细胞毒治疗，病情无进展，遂命名为“iT-LBP”。随后研究发现，该病可与其他疾病/肿瘤并存[2-3]。由于该病的免疫表型与T淋巴母细胞淋巴瘤相似，病理易误诊，且正常淋巴结内也可见少量散布TdT+淋巴细胞，故建立客观诊断标准对本病正确诊断十分重要。2013年Ohgami等[4]总结了9例iT-LBP的临床病理及分子/细胞遗传学特点，提出iT-LBP诊断标准：包括7条主要标准和2条辅助标准。主要标准包括：(1)TdT+/CD3+T淋巴细胞呈片状或致密簇状分布，主要位于滤泡间区；(2)淋巴滤泡结构保存；(3)小～中等大T细胞无明显异型；(4)无异常抗原表达；(5)非克隆性TdT+T细胞；(6)无胸腺上皮；(7)临床呈惰性经过，未经治疗随访6个月以上病程无明显进展。辅助标准包括：(1)可与Castleman病和(或)滤泡树突细胞肿瘤/肉瘤相关；可与血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T-cell lymphoma, AITL)并存或有AITL病史。该标准提出后得到同行的认可。在第五版WHO造血与淋巴系统肿瘤分类中，正式将iT-LBP纳入其中，并认为iT-LBP是以T细胞增生为主的瘤样病变。

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相较于iT-LBP，iB-LBP十分罕见。2013年Wang等[5]报道1例51岁女性患者，在切除的子宫平滑肌瘤组织内见大量小淋巴细胞浸润，部分为表达CD20、CD79a和PAX-5的B细胞，部分为表达CD2、CD3、CD5和CD43的T细胞，两者数量均等；小B细胞同时表达TdT，不表达CD1a、CD10、CD23、Cyclin D1、MPO和CD56，无IgH和TCR基因克隆性重排，诊断为子宫平滑肌瘤伴iB-LBP；术后随访30个月，患者体健，无淋巴瘤依据。此后文献鲜有相关报道。研究发现良性淋巴结内可出现少量TdT+B细胞，单个散在或疏松小簇状分布于窦周或血管周[6]。由于该病十分罕见，对其诊断建议借鉴Ohgami等提出的iT-LBP主要诊断标准进行修订，iB-LBP诊断标准：(1)TdT+/CD20+B淋巴细胞呈片状或致密簇状分布；(2)淋巴滤泡结构保存；(3)小～中等大B细胞无明显异型；(4)无异常抗原表达；(5)非克隆性TdT+B细胞；(6)临床呈惰性经过，未经治疗随访6个月以上病程无明显进展。本例淋巴结结构保存，增生的B淋巴母细胞围绕套区及滤泡间区弥漫分布，滤泡生发中心不受累，增殖指数低，无Ig基因克隆性重排。手术切除后未行任何治疗，随访24个月，患者体健，全身浅表淋巴结无肿大，血常规及骨髓检查各项指标均正常，无淋巴瘤依据，支持iB-LBP的诊断。

诊断iB-LBP时需与以下疾病相鉴别：(1)B淋巴母细胞淋巴瘤(B-cell lymphoblastic lymphoma, B-LBL)[7]。两者都有不成熟的淋巴母细胞增生，可分布于套区，免疫表型相似。iB-LBP淋巴结结构保存，细胞形态温和，无细胞核异型和病理性核分裂象，无侵袭性生长，无Ig基因克隆性重排；临床呈惰性经过。而B-LBL淋巴结结构破坏，细胞异型明显，核分裂象多，并见病理性核分裂象，有IgH基因克隆重排，临床呈高度侵袭性。(2)套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma, MCL)[8]。MCL也可表现为小～中等大细胞围套区及滤泡间质生长，与iB-LBP相似。但MCL通常会有淋巴结结构破坏，核分裂象多，免疫表型除表达B细胞标志外，还表达CD5和Cyclin D1，不表达TdT，IgH基因克隆性重排；临床呈侵袭性经过。

iB-LBP的病因及发病机制尚不清楚，目前文献中仅对iT-LBP发病机制有相关假说[1,4]，认为iT-LBP可能是胸腺起源，与第9号染色体短臂发生可疑倒置有关。也有学者根据临床症状和病理特征认为iB-LBP和iT-LBP可以综合称为惰性TdT+淋巴母细胞增生[9]。

总之，iB-LBP十分罕见，是以B淋巴细胞增生为主的瘤样病变，临床和病理易误诊为淋巴瘤，其病因、致病机制及生物学行为尚需积累多中心大样本研究证实。