养肤润肠汤治疗晚期肺腺癌EGFRIs相关皮肤不良反应的临床研究

蒋 玥，胡志伟，李金红

（沧州中西医结合医院放化疗三科，河北 沧州 061001）

肺腺癌是临床常见的一种肺癌，占肺癌患者的30%～35%，且多数患者发现时已发展至晚期，5年生存率小于15%[1-2]。目前分子靶向治疗在晚期癌症的治疗中取得不错疗效，表皮生长因子受体抑制剂（epidermal growth factor receptor inhibitors，EGFRIs）是临床应用较为广泛的分子靶向药物之一，可有效延长晚期肺癌患者的生存期[3-4]。晚期肺腺癌EGFRIs治疗虽然疗效显著，但其导致的EGFRIs相关皮肤不良反应较为常见，包括皮疹、皮肤瘙痒、皮肤干燥等，严重影响患者日常生活质量，甚至可能造成EGFRIs剂量减小甚至停药，进而影响抗肿瘤疗效。目前临床尚无治疗EGFRIs相关皮肤不良反应的特效药物，西医治疗虽然可改善晚期肺腺癌EGFRIs相关皮肤不良反应症状，但是效果不甚理想，仍需进一步提升[5]。中医将EGFRIs相关皮肤不良反应归属于“药毒疹”范畴，阴虚内热是其主要证候，沧州中西医结合医院自拟的养肤润肠汤包含黄芩、苦参、白鲜皮等多种药材，具有清热解毒、燥湿止痒、润肠通便等的功效，在治疗晚期肺腺癌EGFRIs相关皮肤不良反应中效果满意，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究经沧州中西医结合医院伦理委员会批准，选取2017年9月—2020年9月沧州中西医结合医院放化疗三科收治的122例晚期肺腺癌并皮肤不良反应患者为研究对象，以随机数字表法分为研究组、对照组，每组61例。两组患者基本资料对比均差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组基本资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准参照2015年版《中国原发性肺癌诊疗规范》[6]中相关标准，符合以下条件者：（1）经细胞学或病理学确诊的原发性ⅢB～Ⅳ期肺腺癌；（2）临床出现不同程度的咳嗽、胸痛/胸闷、声音嘶哑、乏力等症状；（3）采用EGFRIs治疗后出现痤疮/痤疮样皮疹、皮肤干燥等相关皮肤不良反应；（4）符合美国国立肿瘤研究所抗癌药物急性与亚急性皮肤不良反应及分级标准[7]者。

1.2.2 中医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》诊断为阴虚内热型者，伴随皮肤瘙痒、皮疹、鳞屑、指甲根部红肿等症状，舌质红少津，脉细数，大便秘结[8]。

1.3 纳入与排除标准纳入标准：（1）每天均按时口服EGFRIs治疗、预计生存期＞3个月者；（2）TNM分期为Ⅲ～Ⅳ者；（3）年龄为18～60者；（4）卡氏功能状态评分＞60分者；（5）病灶可测量者；（6）首次采用本研究药物治疗者；（7）Ⅰ～Ⅲ级皮疹者[7]；（8）均自愿签署本研究知情同意书。排除标准：（1）伴有精神疾病、神经系统疾病者；（2）伴有血液系统疾病者；（3）无明确诊断结果者；（4）伴有其他呼吸系统疾病、重要脏器功能障碍、免疫功能缺陷者；（5）伴有严重内科合并症者；（6）既往有药物滥用史、合并其他抗肿瘤治疗者；（7）对治疗药物过敏者；（8）依从性差者；（9）治疗期间转至上级医院者；（10）处于妊娠期、哺乳期者；（11）治疗过程中死亡者；（12）自然失访者。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组对照组发生EGFRIs相关皮肤不良反应当日即采取百多邦莫匹罗星软膏（中美天津史克制药有限公司，国药准字H10930064）外涂治疗，患处皮肤清洁后，将软膏均匀涂抹于患处，3次/d。

1.4.2 研究组研究组在对照组的基础上另给予养肤润肠汤治疗，该处方包括：黄芩20 g、苦参20 g、白鲜皮20 g、马齿苋20 g、金银花20 g、玄参20 g、枸杞15 g、肉苁蓉15 g、火麻仁15 g、党参15 g、白术15 g、茯苓12 g、生首乌10 g、枳实10 g、白芍10 g、生地10 g、陈皮9 g、炙甘草6 g、半枝莲6 g、白花蛇舌草6 g、猫爪草6 g，上述药物1剂/d，煎熬滤至200 mL药汁，200 mL/剂，早晚各口服100 mL，持续治疗1个月后观察效果。

1.5 观察指标

1.5.1 中医临床症状评分参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》，所有患者治疗前、治疗后均采用Likert4级评分法对其痤疮、皮疹、瘙痒、皮肤干燥进行评分，每项0～3分，总分0～12分，分数越高代表患者临床症状越严重。

1.5.2 EGFRIs相关皮肤不良反应分级参照美国国立肿瘤研究所抗癌药物急性与亚急性皮肤不良反应及分级标准[7]，统计治疗前后患者皮疹、皮肤干燥、皮肤瘙痒、指甲改变分级情况。

1.5.3 皮肤生理指标患者治疗前后清洁四肢患处皮肤，于恒温恒湿（温度25℃，湿度35%）环境中10 min内采用美国visia皮肤检测仪测定患处皮肤油脂含量及表皮含水量（取四肢平均值）。

1.5.4 血清因子情况分别于治疗前、后抽取空腹静脉血5 mL，离心分离，收集血清，采用酶联免疫吸附法测定血清中CC型趋化因子27（CC chemokine motif ligand 27，CCL27）、CCL17浓度，试剂盒均购自美国BD公司。

1.5.5 药物安全性统计治疗期间药物不良情况，并监测血常规及肝肾功能指标。

1.6 统计学分析采用SPSS20.0软件进行数据统计，正态分布计量资料以（±s）表示，两组间采用t检验；计数资料以例/%表示，组间采用χ2检验；等级计数资料比较采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 中医临床症状评分两组治疗前痤疮、皮疹、瘙痒、皮肤干燥中医临床症状评分对比差异无统计学意义（P＞0.05），两组治疗后痤疮、皮疹、瘙痒、皮肤干燥中医临床症状评分均降低（P＜0.05），且研究组均低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后中医临床症状评分结果比较（±s,分）

表2 两组治疗前后中医临床症状评分结果比较（±s,分）

注：与治疗前比较，aP＜0.05。

组别对照组研究组t P n 61 61痤疮治疗前1.56±0.27 1.49±0.23 1.541 0.126治疗后1.19±0.17a 1.02±0.14a 6.029＜0.001皮疹治疗前1.73±0.30 1.78±0.29 0.936 0.351治疗后1.11±0.18a 0.99±0.15a 4.000＜0.001瘙痒治疗前2.25±0.32 2.19±0.30 1.068 0.288治疗后1.20±0.16a 1.01±0.12a 7.420＜0.001皮肤干燥治疗前2.48±0.39 2.40±0.33 1.223 0.224治疗后1.51±0.21a 1.00±0.14a 15.782＜0.001

2.2 EGFRIs相关皮肤不良反应分级两组治疗前皮疹、皮肤干燥、皮肤瘙痒、指甲改变分级对比差 异 均 无 统 计 学 意 义（Z=0.252、0.727、0.311、0.658，P均＞0.05），两组治疗后症状均有改善，研究组治疗后皮疹、皮肤干燥、皮肤瘙痒、指甲改变分级改善优于对照组（Z=2.018、2.113、2.078、2.242，P均＜0.05），见表3。

表3 两组不良反应发生情况比较/例（%）

2.3 皮肤生理指标治疗前后两组油脂含量对比差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗前两组表皮含水量对比差异无统计学意义（P＞0.05），两组治疗后的表皮含水量均高于治疗前（P＜0.05），研究组治疗后的表皮含水量高于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组皮肤生理指标变化情况比较（±s）

表4 两组皮肤生理指标变化情况比较（±s）

注：与治疗前比较，aP＜0.05。

组别对照组研究组t P n 61 61油脂含量/（μg/cm2）治疗前12.95±2.12 13.53±2.28 1.455 0.148治疗后13.52±2.24 14.07±2.43 1.300 0.196表皮含水量/%治疗前15.62±2.35 15.38±2.27 0.574 0.567治疗后26.88±4.71a 30.37±4.23a 4.306＜0.001

2.4 血清因子变化情况两组治疗前的CCL27、CCL17水平对比差异均无统计学意义（P＞0.05），两组治疗后的CCL27、CCL17水平均低于治疗前（P＜0.05），研究组治疗后的CCL27、CCL17水平均低于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组血清因子变化情况比较（±s，pg/mL）

表5 两组血清因子变化情况比较（±s，pg/mL）

注：与治疗前比较，aP＜0.05。

组别对照组研究组t P n 61 61 CCL27治疗前2.45±0.42 2.49±0.43 0.520 0.604治疗后1.61±0.31a 1.39±0.25a 4.315＜0.001 CCL17治疗前3.57±0.66 3.68±0.61 0.956 0.341治疗后3.19±0.61a 2.87±0.54a 3.068 0.003

2.5 药物安全性两组治疗期间无明显药物不良反应发生，血常规、肝肾功能无明显异常。

3 讨论

EGFRIs是治疗EGFR突变肺癌的一线药物，疗效显著，但EGFRIs相关皮肤不良反应的发生率高达30%～80%，影响患者生活质量，部分患者甚至被迫停止EGFRIs抗肿瘤治疗，严重影响患者生存状况[9-10]。目前临床尚无治疗EGFRIs相关皮肤不良反应的标准治疗方案，临床需积极探索。

本研究发现，两组治疗后痤疮、皮疹、瘙痒、皮肤干燥中医临床症状评分均降低，且研究组低于对照组；研究组治疗后皮疹、皮肤干燥、皮肤瘙痒、指甲改变分级改善优于对照组；提示养肤润肠汤治疗晚期肺腺癌EGFRIs相关皮肤不良反应可减轻EGFRIs药物毒性。两组治疗后的表皮含水量均高于治疗前，研究组治疗后的表皮含水量高于对照组，说明养肤润肠汤治疗晚期肺腺癌EGFRIs相关皮肤不良反应可促进皮肤屏障恢复。两组治疗后的CCL27、CCL17水平均低于治疗前，研究组治疗后的CCL27、CCL17水平均低于对照组，提示养肤润肠汤治疗晚期肺腺癌EGFRIs相关皮肤不良反应可改善血清因子含量。中医辨证EGFRIs治疗的晚期肺腺癌患者多为阴虚内热型[11]，认为EGFRIs相关皮肤不良反应是由于身体虚弱，阴虚津亏，燥热内盛，日久损伤肺脾胃肝肾之阴液，脏腑虚亏，致肌肤失养。本研究根据患者病机及养阴润肠方[12]、养血润肤方[13]制成养肤润肠方，通过养阴、清热、解毒等途径发挥功效，减轻晚期肺腺癌患者抗癌药物EGFRIs的毒性，改善药疹症状。养肤润肠由黄芩、苦参、白鲜皮、马齿苋、玄参、枸杞、猫爪草等多种药物精制而成，方中黄芩、苦参、白鲜皮、马齿苋、金银花是清热解毒的良药，玄参清热解毒、凉血化瘀，枸杞滋补肝肾、润肺补血，肉苁蓉补肾阳、润肠通便，火麻仁润肠通便，党参补血益气，白术补气健脾，茯苓利水消肿、补益心脾，生首乌补肝肾、通大便，枳实化痰除痞，白芍养血敛阴，生地清热凉血、养阴生津，陈皮理气健脾、燥湿化痰，炙甘草健脾益气、止咳化痰，半枝莲散瘀消肿，白花蛇舌草清热解毒、消痈散结，猫爪草化痰散结、消肿解毒，诸药合用共奏养阴、益气、清热、解毒之功。现代药理研究证实[14]，猫爪草有免疫调节、抗氧化、保肝、排毒等功效。枸杞多糖具有提高机体免疫力、抗疲劳等作用[15]。白鲜皮活性成分可通过调节细胞、体液免疫反应，发挥抗炎、排毒等效果[16]。苦参总碱有排毒、抗菌、镇痛、止痒，促进皮肤黏膜修复的作用[17]。养肤润肠汤用于晚期肺腺癌EGFRIs相关皮肤不良反应患者，通过白鲜皮、马齿苋、金银花等药物发挥清热解毒作用，降低CCL27、CCL17含量，减轻抗癌药物毒性；通过白鲜皮、苦参总碱等药物发挥排毒、抗菌、进皮肤黏膜修复的作用，使患者表皮含水量提高，促进皮肤屏障恢复，降低皮疹、皮肤干燥、皮肤瘙痒、指甲改变分级，增强治疗效果。

综上，养肤润肠汤治疗晚期肺腺癌EGFRIs相关皮肤不良反应可减轻抗癌药物毒副作用，促进皮肤屏障恢复，改善血清因子含量，且安全性良好，具有推广价值。将养肤润肠汤与西医手段联合用于晚期肺腺癌EGFRIs相关皮肤不良反应的治疗中，有望提高EGFRIs治疗完成率。受时间、精力、经费等方面制约，本研究为单中心、前瞻性研究，样本量有限，仅观察了近期治疗效果，未统计停药后晚期肺腺癌EGFRIs相关皮肤不良反应复发情况，后期将针对不足之处开展多中心、大样本量研究进一步探讨。