耐药幽门螺杆菌感染治疗的研究进展

张啸天 柯重伟

摘 要 幽门螺杆菌是革兰阴性、微需氧的细菌，生存于胃部及十二指肠的各区域内，与消化性溃疡、胃癌、胃淋巴瘤等疾病密切相关。对幽门螺杆菌感染，临床上常采用抗生素治疗，但因细菌对抗生素耐药性问题越来越严重，治疗效果不理想。本文综述幽门螺杆菌感染治疗的最新研究进展，指出不同治疗方案在治疗幽门螺杆菌感染方面的作用。

关键词 幽门螺杆菌 抗生素 耐药性

中图分类号：R517.9； R453.2 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2022）01-0022-03

Progress in the treatment of drug-resistant Helicobacter pylori infection

ZHANG Xiaotian， KE Chongwei

（Department of General Surgery， the Fifth People’s Hospital of Shanghai， Shanghai 200240， China）

ABSTRACT Helicobacter pylori is a Gram-negative， micro-aerobic bacterium that lives in various regions of the stomach and duodenum and and is closely related to peptic ulcer， gastric cancer， gastric lymphoma and other diseases. Antibiotic therapy is often used in Helicobacter pylori infection， but the problem of antibiotic resistance is becoming more and more serious. This paper reviewed the latest research progress in the treatment of Helicobacter pylori infection， and pointed out the role of different treatments in the treatment of Helicobacter pylori infection.

KEy wORDS Helicobacter pylori； antibiotics； drug-resistance

1 耐药现状

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori， Hp）在体外对多种抗生素敏感，但在体内只能使用少数抗生素来治疗。在抗生素应用过程中，由于有限的抗生素选择和抗Hp治疗的频繁性，所以加剧了Hp耐药性的产生。临床上最常见的Hp耐药性是对克拉霉素、甲硝唑和氟喹诺酮类药物的三重耐药。研究发现，Hp对阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星的耐药率分别为4.55%（95% CI：3.96～5.22%）、27.22%（95% CI：25.89～28.58%）、39.66%（95% CI：38.20～41.15%）、22.48%（95% CI：21.24～23.76%）[1]。目前，Hp的耐藥问题已经日益严重，急需新的、有效的治疗方法来解决这一难题。

2 耐药机制研究

研究发现Hp0939、Hp0497和Hp0471转运蛋白影响Hp的药物外流，由于外排泵参与了细菌多药耐药和生物膜的形成，因此推测这些转运蛋白可能参与了Hp的多药耐药和生物膜的形成[2]。对抗耐药性的另一个方法是识别病原体基因组编码的关键酶，由于关键酶对关键代谢过程的干扰，抑制这些酶可能会损害微生物的生长或毒力。研究者对致病微生物和非致病微生物的基因组研究发现，碳酸酐酶是可能的抗菌靶标，这些结果显示可以将关键酶视为研究耐药性作用机制的突破口[3]。

3 新的治疗方法

3.1 铋剂四联疗法（bismuth-containing quadruple therapy， BQT）

标准的三联疗法是最常用的疗法之一，由质子泵抑制剂（proton pump inhibitor， PPI）、阿莫西林和克拉霉素或甲硝唑组成。该方案应持续10～14 d才能达到根除Hp的最佳效果，而且仅在低耐药区才效果明显[4]。一些地区Hp对大环内酯类抗生素的耐药率已经达到甚至超过了公认的阈值，克拉霉素三联疗法可能不再是合适的一线经验性治疗方案，应该考虑铋剂四联疗法。铋类药物与抗生素作为四联疗法在根除Hp方面显示出极高的成功率，已被证实是根除Hp的有效方案，尤其是对抗生素耐药菌株[5]。研究发现，由于Hp对克拉霉素耐药率升高，10 d以上的铋剂四联疗法比14 d三联疗法在疗效和安全性方面更可取[6]。

3.2 沃诺拉赞（vonoprazan）的治疗

新型的钾离子竞争酸阻滞剂沃诺拉赞已被用于根除Hp，作为一种新的、有效的抑酸药物，与常规PPI相比，其对胃酸的抑制更快、更强、持续时间更长。此外，其不需要药理激活，半衰期更长，对胃酸分泌有强烈而持久的抑制作用，并在胃内产生不适合Hp生长的中性环境。研究表明，以沃诺拉赞为基础的三联疗法疗效优于以PPI为基础的三联疗法，且耐受性更好，同时降低了不良事件发生率[8]。

3.3 序贯疗法

在一线治疗中，可以选择左氧氟沙星或含大环内酯的替代疗法[9]，有研究比较了序贯治疗10 d和14 d与三联治疗14 d的疗效，发现序贯疗法根除Hp感染优于标准三联疗法，表明序贯疗法可以作为治疗Hp感染的标准一线疗法[10]。与此同时，10 d的序贯疗法可以成为治疗初级患者Hp感染的标准疗法[11]。还有研究发现，比较不同根除Hp方案，结果表明，使用益生菌加三联疗法10～14 d是较好的根除Hp方案[12]。

3.4 益生菌

乳酸乳球菌、雷氏乳桿菌和保加利亚乳杆菌等益生菌产生的多肽和非多肽抗病原体物质可以抑制Hp的生长和粘附过程。除此之外，益生菌可以对根除Hp感染期间可能发生的不良反应，如恶心、呕吐、腹泻和味觉障碍提供有益的影响[13]。可能的机制包括抑制Hp的定植和粘附，减轻Hp引起的炎症，调节Hp的免疫反应，减少不良反应的发生率。研究者发现乳酸杆菌作为三联疗法的辅助治疗，还可以提高三联疗法的效率，降低成人和儿童与三联疗法相关的腹泻的发生率[14]。

3.5 维生素

维生素（如维生素C、E）可减少氧化反应，清除活性氧，降低胃液中亚硝胺含量，发挥抗氧化作用，可能在胃癌发生中起到保护作用。Li等[15]研究发现，经过22年的干预，Hp治疗2周，补充维生素7.3年，可以降低胃癌的发病率和死亡率。Han等[16]研究报道了维生素D缺乏与Hp感染风险增加的关系。

3.6 其他

1）抗Hp化合物 抗Hp化合物可能是一种缓解Hp对抗生素耐药的有效药物。最新研究发现有4种药物（芹菜素、白杨素、山奈酚和橙皮素）对Hp有较高的杀菌活性。值得注意的是，白杨素与克拉霉素或甲硝唑有协同作用，橙皮素与克拉霉素或甲硝唑有相加或协同作用，发挥了他们作为辅助治疗方案的潜在作用，特别是在治疗多重耐药的Hp菌株方面[17]。

2）黄曲霉毒素抑制剂 黄曲霉毒素是一种小分子可溶性电子传递蛋白，参与不同的代谢途径，已被证明是一种对抗细菌感染有希望的蛋白质[18]。研究结果表明，一系列以硝基苯并噁二唑为基础的黄曲霉毒素抑制剂，具有毒性低，对甲硝唑、克拉霉素和利福平耐药的Hp菌株有效的优点。此外，这些抑制剂还能够降低Hp在胃的定植率，并能在60%的感染小鼠中根除Hp[19]。结果表明，这些黄曲霉毒素抑制剂构成了一个新的特异性抗菌剂家族，在未来有助于解决Hp对抗生素的耐药性问题。

3）抗菌肽（antimicrobial peptides， AMPs） AMPs最近被广泛证实是对抗病原微生物的抗生素的有效替代品。这些化合物是由各种生物体的细胞产生的，作为其先天免疫的一部分，提供对各种病原体（细菌、病毒和真菌）的保护，以及作为免疫反应的媒介。能够精确地作用于阴离子细菌膜，增加膜的通透性并导致细胞死亡，除了作用于细胞膜外，一些AMPs还干扰不同的细胞内过程，如转录、翻译或细胞壁的生物合成[20]。尽管抗生物被膜的研究还处于起步阶段，但已发现两种（IDR-1018和DJK-5）人工合成的抗生物被膜肽对Hp生物被膜有抑制作用[21]。

4）口服疫苗 在疫苗研究方面发现，以酿酒酵母为基础的口服疫苗可以有效地降低Hp感染后的细菌载量。研究结果表明，以酿酒酵母为基础的疫苗可以作为未来开发、有前途的细菌口服疫苗的候选者[22]。

4 结语

随着治疗中广泛耐药的出现，急切需要寻找既能具有抗菌作用，又能增强抗生素活性的新物质。一方面，在研发药物时，需要对Hp多药耐药机制进行更加深入的研究，以确定发现新的治疗方向，在此基础上，促进现有药物的重新利用以及新药物的研究开发。另一方面，在应用这些药物时，需要进一步了解药物的抗菌性能，如最低抑菌浓度和最低杀菌浓度，剂量和时间依赖的作用模式等。充分把握好研发和合理使用药物才能更好的解决治疗中耐药性的难题。

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