鼻腔鼻窦乳头状瘤的研究进展

穆 丽，郑 珂，张 声

鼻腔鼻窦乳头状瘤(sinonasal papillomas, SP)，也称为施奈德乳头状瘤，是常见的良性上皮肿瘤，几乎完全由来自于鼻腔和鼻窦内衬的外胚层衍生的假复层纤毛柱状上皮组成。

1854年Ward等对SP的发病率进行统计分析，随后多位学者对其复发性与恶性转化进行了初步的研究。1971年，Hyams等[1]分析了AFIP档案库中的315例SP，提出内翻性、真菌样(fungiform)和柱状细胞型乳头状瘤的组织学标准。Barnes等[2]根据柱状细胞乳头状瘤的颗粒状嗜酸性细胞质特点，确定其具有丰富的线粒体，引入嗜酸性乳头状瘤为柱状细胞乳头状瘤的同义词。时至今日，WHO分类将SP分为内翻性乳头状瘤(inverted papilloma, IP)、外生性乳头状瘤(exophytic papilloma, EP)和嗜酸细胞性乳头状瘤(oncocytic papilloma, OP)三型[3-5]。

1938年Ringertz等[6]首次报道了SP具有特殊的临床表现，即具有潜在的复发和癌变倾向。具有多次手术史及病史较长的IP患者易发生恶性转化。人乳头瘤病毒(human papilloma virus, HPV)感染曾被认为是其发病的第一事件，但与恶性转化未见明确关系。尽管对其分子生物学、病理学进行了较深入的研究，但其发病机制依然不清楚。本文复习近年来发表的相关文献，对SP的流行病学特征、临床诊断、发病原因、恶化机制等方面的最新进展进行综述，以期为其靶向治疗、预防恶性转化、改善预后提供科学的理论依据。

1 SP的流行病学特征

SP占全部鼻腔鼻窦肿瘤的0.5%～4.0%，总患病率为每年(0.75～1.5)/10万，主要发病年龄为40～60岁，儿童少见[7]。常发生于鼻腔顶部或侧壁，或单侧鼻窦。主要症状为鼻塞及鼻溢液、鼻出血、嗅觉缺失、头痛(尤其是前额)、溢泪、突眼和复视。

IP最常见，每年新发病例(0.74～1.5)/10万，约占全部鼻腔鼻窦肿瘤的0.4%～4.7%，常见于50～60岁，男性多见，男女比为(2～3) ∶1。以单侧发病为主，特征性的发生于鼻腔后壁中鼻甲区域和鼻隐窝，随后发展到鼻窦，常见上颌窦和筛窦，其次为蝶窦和额窦。单独侵犯鼻窦而无鼻腔侵犯者少见，鼻中隔原发者极少见。中耳乳突、泪囊、鼻咽部、咽部发生者也有报道，可能与胚胎期Schneiderian膜异位有关。临床症状主要表现为单侧持续性鼻塞，进行性加重，流涕、鼻出血、鼻窦炎等。可伴有头痛、复视、嗅觉丧失、面部麻木和肿胀等[8-9]。IP的恶变率文献报道各不相同，2%～27%，多为鳞状细胞癌[5]。

EP多见于男性，为女性的2～10倍，好发于50～60岁。常见于前鼻中隔下部，少数位于鼻前庭和中鼻甲，不易侵犯鼻窦[10-11]。主要临床特征包括鼻出血、单侧鼻塞以及无症状肿块。EP恶性变极为罕见。

OP是SP中较为罕见的类型。OP患病年龄小于IP和EP，常见于30～50岁，无明显性别偏好，常发生于一侧鼻腔外侧壁、上颌窦和筛窦。主要症状为鼻塞和间断性鼻出血。OP也存在恶变可能，恶变率各文献报道有所差异，为4%～17%[11]，恶变类型主要为黏液表皮样癌、鼻腔鼻窦未分化癌、鳞状细胞癌[12]。

2 SP的诊断

2.1 SP的病理分型IP一般呈灰白色多结节、息肉样。镜下由5～30层的鳞状上皮或混合黏液细胞的纤毛柱状上皮构成，基底膜完整，部分病例由呼吸上皮构成，但不同区域上皮构成比例差异较大。10%～20%的IP表面可出现局部角化，5%～10%可见上皮异型增生。IP恶变可为同时性或异时性，HPV等感染可能与恶变相关。

EP呈灰褐色蕈状、疣状，常位于鼻中隔前部黏膜，窄蒂。组织学上呈分支状外生性，与IP类似之处为纤维血管轴心，分化良好的分层鳞状上皮。不同之处是上皮可过度角化或角化不全，慢性炎症细胞少见，表层可见挖空细胞[13]。恶变较少，可与IP共存，可能与HPV感染相关。

OP包括外生性和内翻性两种生长模式，呈淡红色、息肉样，质地较软。组织学上表现为乳头状结构，由2～8层高柱状细胞组成。细胞核小、圆，大小形状一致，染色较深，胞质内含嗜酸性颗粒，上皮内含有充满黏液及中性粒细胞的小囊。Barnes等[2]应用酶组织化学和超微结构研究发现OP细胞内存在大量的细胞色素C氧化酶和线粒体，构成了嗜酸性特性。OP恶变部分与IP相似，呈岛状、片状及乳头状分布，可见OP上皮出现异型增生向原位癌、浸润癌演变。与IP和EP不同的是，未发现OP恶变与HPV存在关联。

2.2 IP的分级IP是SP三种亚型中最常见且易发生恶变的亚型，研究最为广泛。

2.2.1IP临床分级 目前为止尚无标准的疾病分期系统帮助外科医师制定手术方案和评价术后疗效。Han等[14]研究37例IP病理、手术及复发率等临床数据，根据病变范围提出IP的临床分级(表1)。Krouse等[15]根据鼻腔内窥镜检查和CT评估制定出一种简单易用的分期系统(表2)。由于鼻内镜手术逐渐成为IP治疗的主要方法，术后复发率作为评价手术疗效最重要的指标，将肿瘤病变范围与术后复发率进行关联，又提出Cannady分级系统[16](表3)。Krouse分级系统较简单易行，可反映IP的生长范围及手术部位、径路、难易程度和术后效果，目前应用最广；而基于病因分类的Han与Cannady分级系统国内鲜有报道。

表1 Han IP分级体系

表2 Krouse IP分级体系

表3 Cannady IP分级体系

2.2.2IP病理分级 SP分型的病理学特征研究至关重要。Roh等[17]分析了1995～2001年在克利夫兰诊所接受手术的所有SP患者的临床及组织病理学特征，对存在的炎性细胞进行统计分析，结果发现IP病理学特征相对复杂，提出将IP病理细分为四级(表4)。目前该病理分级为SP研究和诊断的病理基础。

表4 SP病理分级

3 SP的病因及恶变机制

3.1 SP的病因SP发病原因至今尚不清楚，细菌和病毒感染、慢性炎症、变应原、吸烟和接触化学物质是可能的病因。(1)接触化学物质：研究发现有机溶剂、焊接、烟雾、镍化合物的接触与SP的发病关系很大，其中有机溶剂的剂量与SP发生率之间的关系已被证明，也有少量研究显示镍化合物暴露史与IP的发生有一定关系[17]。(2)吸烟：吸烟被认为是SP的诱因之一。Moon等[18]研究报道，与非吸烟者比较，吸烟者IP发生恶性转化的发生率显著增加。此外，也有研究认为吸烟及其他炎症性疾病如过敏性鼻炎及鼻窦炎是IP发生的危险因素[19]。(3)HPV感染：自19世纪80年代提出HPV感染为SP的病因以来，许多学者对此进行了较深入的研究，现在普遍认为HPV感染与SP的发生及癌变有关，乳头瘤中HPV检出率为9%～89%，差异较大，可能与研究方法及样本量有关。HPV-6、HPV-11、HPV-16及HPV-18在IP和EP的发生发展中起主导作用，HPV-6和HPV-11最常检测到。尚未发现HPV感染与OP的发生发展有关[20]。

3.2 SP恶变机制多项SP恶变机制的研究试图阐明SP从良性到异型增生或恶变的进展，提出多种可能的机制，如病毒感染、基因异常表达、细胞周期及凋亡紊乱等[21]。

3.2.1病毒感染与SP恶变 目前普遍认为SP的复发及恶变与HPV感染相关。HPV被认为在IP的发生发展中起主要作用，HPV通过整合基因组诱导癌蛋白E6和E7过表达，使细胞周期调控因子(如p16、p21、p27、p53和Cyclin D1)或视网膜母细胞瘤基因蛋白失活[22]。Koyama等[23]研究发现p53仅存在于癌变的IP中，而良性IP或正常黏膜中未发现。Avallone等[24]发现约67%的IP恶变中p21高表达，而正常黏膜组织无p21高表达。HPV、p53、p21与IP恶变的相关性机制仍未明确。Marzouk等[25]发现HPV不同亚型也影响肿瘤的进展。

既往的研究曾在IP中检测到EB病毒感染，但新近文献结果不支持EB病毒感染与IP的发生有关[26]。

3.2.2基因表达异常与SP恶变 研究发现SP关键基因突变与SP恶变有关。Udager等[27]报道88%的IP和77%由IP恶变转化成癌的患者存在EGFR突变。EGFR在IP及IP转化成鳞状细胞癌时表达差异有显著性，阳性率越高，肿瘤分化程度越低，易转移，预后不良。OP及OP转化成癌时均具有激活的KRAS突变，而IP和EP均阴性。Garcia等[28]发现乳头状瘤恶变为鳞状细胞癌时CD44v6表达明显下降，与CD44v6负调控作用有关。Yang等[29]比较了IP及恶性转化组织中CpG岛和基因启动子区DNA甲基化，发现两者间存在6个甲基化位点显著差异(P<0.01)，包含3个高甲基化基因，可作为诊断恶变的候选生物标志物，以及成熟的miR-661 mRNA和PLEC蛋白表达上调。

3.2.3细胞周期及凋亡紊乱与SP恶变 研究发现鼻腔鼻窦区域黏膜恶变时Ki-67呈阶梯性增高。Pajor等[30]发现SP恶变为鳞状细胞癌后，BCL-2蛋白表达水平显著升高，可作为SP恶变的组织学诊断标准。

3.2.4SP恶变的其它可能机制 研究表明IP恶变与去整合素-金属蛋白酶(ADAMs)家族和基质金属蛋白酶(MMPs)有关，IP复发和恶变与ADAM10和MMP-2表达相关[31]，ADAM10过度表达导致基底膜破坏，促进远处转移[32]。MMP-2在恶性肿瘤组织中表达显著上调[33]。HOXA9和CA9可作为IP恶变的生物标志物，CA9还可作为IP复发的预测标记[34]。与IP相比，恶变导致OPA3表达下调，提示OPA3可能参与IP的恶性转化。Wnt通路异常也认为是SP恶变的可能机制。Wang等[35]发现IP异型性增加及癌变时，Fascin蛋白表达持续增高，表明Fascin蛋白高表达与IP恶变有关。

4 SP的治疗、预后及转归

SP的治疗以手术为主，因手术视野小，SP基底广，弥漫性生长，易出血，多为鼻侧切开路径行肿物全切除术，注意避免伤及鼻部和面部组织，保留鼻腔通气功能。放疗一般不作为首选，但以下情况需考虑行放疗：手术无法完全切除，多次复发(次数≥3次)，恶变，其他不适合手术者，癌变者可考虑术前放疗。不同的手术方式其术后复发率不同：内镜鼻内径路手术为12%，根治性鼻外径路手术为18%，局限性鼻外径路手术为44%，非内镜鼻内径路手术为67%[36]。大部分学者认为IP的复发与肿瘤是否完整切除密切相关，而与患者年龄、性别及是否伴发息肉等因素关系较小[37]。复发时间通常为术后2～3年，个别较长。核分裂象数和异型性与IP恶变率和复发率无直接相关性。Yu等[38]研究表明IP恶变为鳞状细胞癌的5年和10年生存率分别为39.6%和31.8%，主要影响预后的因素是高龄、分期和异时恶变。

EP治疗多选择完全手术切除，切除不彻底引起的复发率可达22%～50%。OP的临床行为及治疗与IP类似，以手术治疗为主。切除不充分者5年内至少有25%～35%复发。OP恶变时，应予以放、化疗等联合治疗。

5 展望

SP为良性肿瘤，但易复发，有恶变倾向，其三种亚型在流行病学、组织病理类型、临床症状、发病机制、治疗及预后等方面存在差异。SP的发生发展涉及细胞增殖、细胞周期调控、凋亡等诸多方面[39]，其具体机制目前尚不清楚，SP恶变的组织病理诊断标准及预测恶变的组织学标准也不明确，需进一步深入研究。