mtDNA10680突变致Leber遗传性视神经病变1例△

付俊霞 王永平 许光璨 魏世辉 周欢粉

(解放军总医院第一医学中心眼科 北京 100853)

资料患者33岁，因双眼先后中心视力下降伴视物遮挡8个月，于2021年2月1日就诊于我院。不伴色觉、亮度、对比度下降，无眼痛及眼球转动痛，无头痛、恶心、呕吐。双眼最佳矫正视力：右眼0.02，左眼0.05；眼压正常，相对性瞳孔传入障碍(relative afferent pupillary defect，RAPD)阴性，双眼外眼及眼前节均无异常。视野：双眼旁中心暗点(图1)。眼底照相：右眼视盘颞侧苍白界清，左眼视盘潮红界清，双眼黄斑区可见黄白色异常物质沉积(图2A、B)。眼底自发荧光(fundus autofluorescence，FAF)：右眼病理性强荧光(图2C)。光学相干层析成像(optical coherence tomography，OCT)显示视盘：右眼乳斑束变薄，左眼视盘上下方视网膜神经纤维层(retinal nerve fiber layer，RNFL)略增厚(图3A)；黄斑：双眼黄斑区节细胞层变薄(图3C)，高清1～9 mm扫描示右眼黄斑区视网膜色素上皮层(retinal pigment epithelium，RPE)下可见小隆起，其鼻侧视网膜椭圆体带下方有异常物质沉积(图3D)。闪光视觉诱发电位(flash visual evoked potential，F-VEP)：双眼波幅降低，波峰正常。外院荧光素眼底血管造影(fluorescence fundus angiography，FFA)：双眼视盘颞侧散在的荧光着染，黄斑区小的荧光渗漏。外院眼眶磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)显示视交叉中心长T2信号(图4)。化验结果：感染、免疫指标未见异常。神经眼科疾病基因检测：m.10680 G ＞A/MT-ND4L的突变。我们对患者进行6个月的回访，视力无明显变化，视盘OCT：双眼乳斑束均有变薄(图3B)。个人史：从事大车司机16年，过去1年里每天12～13 h跑夜车，日酗白酒250 mL 2年余，发病前每天抽烟5～6根。家族史：无遗传疾病家族史。考虑为mtDNA10680突变致Leber遗传性视神经病变(Leber hereditary optic neuropathy，LHON)。

图1 30-2 Humphery视野 A.可见左眼中心暗点；B.可见右眼中心暗点。

图2 眼底照相和FAF A.就诊时眼底照相，可见右眼视盘颞侧色稍白边界清，左眼视盘潮红界清，双眼黄斑区可见黄白色异常物质沉积；B.19 d后复查，可见双眼视盘颜色较前有所变淡；C.右眼黄斑区可见病理性自发荧光。

图3 双眼视盘和黄斑OCT A.我院就诊时视盘OCT示右眼乳斑束RNFL变薄，左眼上下方RNFL略增厚；B.半年后复查视盘OCT示双眼乳斑束均有变薄；C.就诊时黄斑OCT可见双眼黄斑区节细胞变薄；D.高清1～9mm扫描示右眼黄斑区可见RPE下有一个小的隆起，其鼻侧视网膜椭圆体带下方异常物质沉积。

图4 眼眶MRI T2WI冠状位 视交叉可见长T2信号(箭头示病灶)。

讨论 LHON是一种常见的母系遗传致盲性眼病，主要累及青年男性，临床表现为双眼同时或先后无痛性中心视力丧失。大约超过95%的患者中携带3种常见的线粒体DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)位点突变之一，包括m.11778G ＞A / MT-ND4，m.14484T ＞A / MT-ND6和m.3460G＞A / MT-ND1，这3种位点突变主要影响线粒体呼吸链复合酶I的功能。目前关于其发病机制提出了多种学说，包括生物能量衰竭、氧化应激、谷氨酸中毒、线粒体动力学和轴突运输异常以及对凋亡的易感性，最终导致视网膜神经节细胞死亡。我们报告了1例青年男性，在ND-4L基因中存在罕见的m.10680G ＞A突变，表现为LHON。

通过检索PubMed，我们发现3篇m.106080 G ＞A相关文章相关报道。2009年，Yang等[1]首次报道了1例LHON患者中m.10680G ＞ A合并m.14484T ＞ C突变，并认为二者有协同作用，增加了LHON的外显率。2010年，Zou等[2]从10例(缺乏3种常见的原发突变位点)可疑LHON患者中，在Le1107家系中发现该位点联合m.980T＞C及m.9053G＞A的突变，但未表现为共分离，这个家族中只有40%外显率，作者认为m.10680G＞A(p.A71T)是LHON的可疑致病突变。2012年，Zhang等[3]利用AS-PCR方法发现，在774例可疑LHON(缺乏3种常见的原发突变位点)患者中，发现有2例患者存在m.10680G ＞ A同源突变，一种是合并m.3548T＞C (p.I81T)突变，另一种是合并m.13327A＞G (p.T331A)突变，这些突变是否有协同作用进而影响疾病的外显率目前尚不清楚。m.10680G ＞ A在中国可疑LHON人群的突变率为0.38%(3/784)，该频率显著高于世界人群mtDNA汇编数据集(0/9277)，欧美LHON患者中并未有该位点突变的报告。我们在国人LHON患者中发现了孤立的m.10680 G ＞A突变，m.10680G ＞ A突变使得氨基酸位点71由高度保守的丙氨酸转为苏氨酸，它导致p.A71T突变，进而改变了MT-ND4L蛋白跨膜区域的结构，进而影响了线粒体的功能。

LHON的发病受mtDNA基因、核基因和环境因素等多种因素的影响。本研究和之前报道的区别在于该患者发病前存在环境因素，环境因素调节致病mtDNA突变的表型表达。此外，本例患者右眼黄斑区RPE可见小隆起，其鼻侧视网膜椭圆体带下方异常物质沉积，考虑为外院激素冲击治疗所致，对其进行半年随访该病灶消退。结合上述眼科检查结果，我们考虑为LHON，其可能病因为m.10680 G ＞A突变，致线粒体能量代谢障碍，累及能量消耗较多的视网膜神经节细胞，进而出现LHON的眼部改变。尽管我们未进行功能验证，这种罕见的致病突变引起LHON在今后的临床诊断中应给予重视。此外，越来越多的文献[4-6]报道LHON患者可伴多器官异常，包括长节段横贯性脊髓炎、开角型青光眼、听力下降、心肌病、多发周围神经病变等。本患者尚需要进行长期随访排除其他系统异常。