托吡酯联合亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病的效果研究

胡光玉 刘睿骞 薛立军 杜桂莲

新生儿缺氧缺血性脑病(Hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE)是围生期新生儿由于缺氧缺血导致的脑损伤［1］,是造成新生儿死亡以及儿童期伤残的主要原因之一。新生儿期大约10%～20%的HIE 患儿会发生死亡［2］,大约25%～30%的生存者会出现神经系统后遗症［3］,例如癫痫、智力障碍、脑瘫等。由于发病累及的脑组织存在差异,HIE 患儿临床表现也存在较大差异,例如惊厥发作、原始反射消失、肌张力低下等。致死率、致残率和病情严重程度呈正比,生存者遗留的永久性神经功能障碍大大降低患儿生存质量,给患儿家庭造成较大心理压力与经济负担。因此,及时、对症治疗对HIE 患儿生存率以及生存质量的提升至关重要。亚低温(Mild hypothermia therapy,MH)治疗最早主要运用在抢救心脏骤停患者中,20 世纪90 年代MH 开始运用在HIE 中［4］,轻中度HIE 患儿采取MH 效果较好,重度患儿应用MH 治疗效果较为有限。托吡酯属于一类抗惊厥药,在临床上已有30 多年的应用历史,能保护HIE 患儿的神经功能。本院为了提升HIE 患儿的治疗效果,降低治疗后神经功能障碍发生几率,在应用亚体温治疗HIE 患儿的同时,辅助采取托吡酯,临床效果较好,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年11 月～2021 年3 月在本院以及合作医院出生就诊的50 例HIE 患儿作为研究对象,根据治疗方式不同分为对照组和研究组,每组25 例。对照组胎龄36～41 周,平均胎龄(37.96±0.98)周；体重2～4 kg,平均体重(2.84±0.57)kg；男14 例,女11 例；轻度5 例,中度12 例,重度8 例。研究组胎龄36～42 周,平均胎龄(38.24±1.21)周；体重2～4 kg,平均体重(2.96±0.74)kg；男13 例,女12 例；轻度4 例,中度13 例,重度8 例。两组胎龄、体重、性别、疾病严重程度等一般资料对比差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

诊断标准：行MRI 或CT 检查确诊。纳入标准：符合新生儿HIE 临床诊断标准［5］；患儿胎龄＞36 周,体重＞1800 g,出生10 min 后Apgar 评分＜5 分,且有脑损伤表现；惊厥,无吸吮或吸吮差,反射异常,肌张力改变,意识改变。排除标准：先天畸形；HIE 之外引发的脑损伤；先天性病毒感染。

1.2 方法 对照组患儿接受静脉营养支持、正常代谢、脑水肿防治、抗惊厥、行脑功能等常规治疗,应用自动颅脑降温仪对患儿展开MH 治疗,将测温探头粘贴于耳后,降温帽罩在患儿头部,实时监测患儿直肠与鼻咽温度,温度分别控制在35℃和34℃。研究组在对照组基础上联合使用托吡酯(西安杨森制药有限公司,国药准字H20020555)治疗,经胃肠道给药10 mg/(kg·d)托吡酯。

1.3 观察指标及判定标准 对比两组患儿临床疗效、惊厥控制有效、出院生存、MRI 成像异常情况及治疗前、治疗14 d 后NBNA 评分。①临床疗效判定标准［6］：显效：患儿生命体征平稳,瞳孔反射无异常,肌张力正常,惊厥症状消失,呼吸平顺；有效：患儿生命体征较为平稳,意识逐渐恢复,肌张力减弱,发射好转；无效：患儿生命体征异常,神经系统症状无任何改善,甚至有加重趋势。总有效率=显效率+有效率。②对两组患儿的惊厥控制有效情况以及出院生存情况进行观察记录。采取MRI 机器扫描仪进行MRI 平扫,异常包括脑萎缩、脑软化、侧脑室增宽、大脑沟回等。③应用NBNA［7］评估两组治疗前、治疗14 d 后新生儿的20 项神经行为改善状况。NBNA 包括一般状况3 项、原始反射3 项、行为能力6 项、被动肌张力4 项、主动肌张力4 项,各项分值范围0～2 分,总分40 分,患儿脑损伤程度和分值呈反比。

1.4 统计学方法 采用SPSS24.0 统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿临床疗效对比 研究组患儿治疗总有效率为96.00%高于对照组的76.00%,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组患儿临床疗效对比［n(%)］

2.2 两组患儿惊厥控制有效、出院生存、MRI 成像异常情况对比 研究组惊厥控制有效率为96.00%高于对照组的72.00%,MRI 成像异常率为4.00%低于对照组的28.00%,差异具有统计学意义(P＜0.05)；两组患儿出院生存率对比差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 两组患儿惊厥控制有效、出院生存、MRI 成像异常情况对比［n(%)］

2.3 两组患儿治疗前后NBNA 评分对比 治疗前,两组患儿NBNA 评分对比差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗14 d 后,两组患儿NBNA 评分均高于本组治疗前,且研究组患儿NBNA 评分(36.64±1.58)分显著高于对照组的(32.36±1.56),差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 两组患儿治疗前后NBNA 评分对比(,分)

表3 两组患儿治疗前后NBNA 评分对比(,分)

注：与本组治疗前对比,aP＜0.05；与对照组治疗14 d 后对比,bP＜0.05

3 讨论

HIE 属于新生儿科较为常见的一种危重症,对新生儿生命质量具有较强威胁,HIE 的发病机制尚不清楚,通常认为是脑组织完全或是部分缺氧,造成脑血流暂停或减少,脑组织无氧酵解增加,使过多乳酸堆积在脑内,能量产生急剧降低,进而引发诸多病理变化,例如脑细胞因为过量钙离子的进入而发生不可逆损伤,或者由于钠、水的进入,导致细胞毒性脑水肿,能量的不断减少会造成脑细胞凋亡与坏死。脑缺氧缺血后6 h,脑细胞就可能已经开始逐渐凋亡［8］,当前临床上提倡早期预防与对症治疗,最大程度上挽救HIE 患儿生命,提升患儿生存质量,降低致残率与死亡率。HIE 临床常见症状之一为惊厥,苯巴比妥作为治疗新生儿惊厥的常用药物,疗效有限,治疗中可能会损伤大脑。

本研究结果显示,研究组患儿治疗总有效率为96.00%高于对照组的76.00%,差异具有统计学意义(P＜0.05)。研究组惊厥控制有效率为96.00%高于对照组的72.00%,MRI 成像异常率为4.00%低于对照组的28.00%,差异具有统计学意义(P＜0.05)。治疗14 d 后,两组患儿NBNA 评分均高于本组治疗前,且研究组患儿NBNA 评分(36.64±1.58)分显著高于对照组的(32.36±1.56),差异具有统计学意义(P＜0.05)。这是因为MH 对血脑屏障完整性具有维持作用。新生儿脑细胞耗氧量随着体温的降低会逐渐降低,脑组织乳酸堆积会随着耗氧量的降低而降低,MH 对炎症细胞、氧自由基的产生、钙离子内流具有较强干扰、抑制意义,从而减缓神经细胞凋亡,对儿茶酚胺、乙酰胆碱等内源性毒性物质具有较强干扰以及抑制作用,进而实现脑细胞的保护,对患儿生存率提升、神经系统改善具有较高价值。托吡酯是上世纪80 年代在实验室合成的一种药物,1986 年开始应用在癫痫患者的临床治疗中,属于一类高效广谱药物,由于托吡酯药代动力学特征较为明显,胃肠吸收较佳,通常采取口服方式给药,给药后2 h 左右药物峰值浓度达到最高,具有较高的生物利用度,血浆半衰期可达到23 h 左右［9］。托吡酯作为一种化合物,分子量非常小,生理状态下呈水溶性,能够较为容易透过血脑屏障,自由移动在细胞外间隙,通过肾脏以完整形式排出［10］,是一种安全性较高的治疗药物。我国1999 年开始批准上市托吡酯,实验以及临床皆已证实了托吡酯的抗癫痫效果,近年来国外内很多学者开始关注并探究托吡酯在保护脑组织损伤方面的效果。托吡酯对神经元去极化具有较好干扰和阻止作用,通过强化γ-氨基丁酸(GABA),实现神经抑制作用［11］。另外,HIE 患儿脑组织急性缺氧缺血后,氧气与葡萄糖供给量不足或中断,大脑会释放过量兴奋性神经递质,主要是谷氨酸,大量谷氨酸导致钠离子与钙离子进入细胞,产生的复合物对核酸内切酶、蛋白酶、磷脂酶具有激活作用,严重损伤线粒体,线粒体细胞色素C 由此转入细胞质,促使细胞发生凋亡。托吡酯中的α-氨基羟甲基恶唑丙酸对谷氨酸的兴奋性神经毒性作用具有较强的抑制作用,能有效治疗惊厥［12］,对脑水肿具有较好的改善作用,通过缓解神经元死亡实现神经保护,可避免线粒体受损,积极预防细胞凋亡,有助于患儿改善认知,且副作用较少。因此,托吡酯具有多重药理效果,对脑组织损伤级联反应可从多途径进行阻断,最终达到保护脑组织的目标。虽然很多学者通过动物实验验证了托吡酯对脑的保护作用,目前临床上也开始尝试在HIE 患儿治疗中辅助使用托吡酯,但需注意的是,辅助采取托吡酯药物治疗时应实时监测患儿血药浓度,最大程度上保证患儿用药的合理性、安全性。

综上所述,托吡酯联合MH 治疗HIE 患儿的效果较佳,能有效控制惊厥症状,降低MRI 成像异常率,改善患儿神经行为情况。