静脉注射低剂量国产盐酸纳布啡预防下肢骨科手术鞘内吗啡镇痛引发瘙痒的临床观察〔1〕

崔剑，王晓芳，庄萍，胡凤艳，王志豪，王晓鹏*

(1.天津市中心妇产科医院，天津 300100；2.山西医科大学，山西 太原 030001；3.山西白求恩医院，山西 太原 030032)

近年来，国内快速康复外科(ERAS)迅速发展，多学科不断优化围术期处理措施，以促进患者术后早期康复。良好的术后镇痛在降低手术并发症发生率、缩短术后住院时间和减少住院费用等方面具有不可或缺的作用。下肢骨科手术麻醉选择中，椎管内麻醉相比全身麻醉可以满足医疗费用低、优效、缩短住院时间和提高患者满意度的要求，且不增加并发症[1]。联合使用长效阿片类药物吗啡和局部麻醉药行蛛网膜下腔阻滞麻醉可显著增强和延长术中镇痛效果，有效减少术后镇痛需求[2]，但会引发瘙痒等不良反应。阿片类药物导致瘙痒(OIP)的分子机制并未完全明确，现有研究证据表明OIP与Mu阿片受体(MOR)激动有关[3]，Kappa阿片受体(KOR)激活对OIP有减轻效果[4]。盐酸纳布啡是阿片受体激动拮抗剂，可以拮抗MOR，激动KOR，可能通过平衡调节MOR和KOR发挥抗瘙痒作用。本文旨在观察低剂量纳布啡对下肢骨科手术术后鞘内吗啡镇痛引发瘙痒的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择择期行关节镜前交叉韧带重建术的患者120 例，性别不限，年龄18～60 岁，美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ或Ⅱ级，体质量指数(BMI)18～25 kg/m2。排除标准：有椎管内麻醉禁忌证；严重心脑肺疾病、糖尿病、皮肤病等；入选本研究前4周内有阿片药物应用史；术前有恶心、呕吐、皮肤瘙痒症状及药物变态反应史。采用随机数字表法分为纳布啡组(N组)和对照组(C组)，每组60 例。两组患者年龄、体质量及手术时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经山西白求恩医院伦理委员会批准(YXLL-2017-021)，患者及家属签署知情同意书。

1.2 麻醉方法

术前均按要求禁食禁水，入室后监测心电图、血压、心率、血氧饱和度，常规吸氧并开放静脉通路，静脉滴注复方氯化钠10 mL·kg-1·h-1。取健侧卧位，于L3～L4间隙行蛛网膜下腔阻滞麻醉，穿刺前N组静脉注射0.05 mg/kg盐酸纳布啡注射液(国药证字H20130066)(用生理盐水稀释至2 mL)，C组给予2mL生理盐水。穿刺成功后缓慢注射吗啡0.3 mg和1%罗哌卡因2 mL混合药液，调整麻醉平面于T8～T10水平后开始手术，备用麻黄碱维持生命体征平稳。给药后，当瘙痒评分为3分时，立即静脉注射0.1 mg纳洛酮作为补救药物；当视觉模拟评分(VAS)≥4分时，静脉注射40 mg帕瑞昔布作为补救药物；当出现严重呕吐时，静脉注射甲氧氯普胺10 mg作为补救药物；当出现严重寒战时，静脉注射0.5 mg/kg曲马多作为补救药物；当发生呼吸抑制(呼吸频率<8 次/min)时，行面罩加压给氧。所有麻醉操作和指标观察由同一名高年资麻醉医生完成，实验药物配制及给药由另一名麻醉医生完成。

1.3 观察指标

记录患者蛛网膜下腔给药后至术后24 h内瘙痒发生情况。皮肤瘙痒程度分四级[5]。0级：无任何程度瘙痒；1级：轻度瘙痒，局限于一个部位，如面部或手臂，不困扰患者，通常在刺激以后有不适感；2级：中度瘙痒，较大区域受到影响，如面部和手臂或面部和前胸表面，能忍受，不需要治疗；3级：重度瘙痒，全身广泛区域难以忍受，需要治疗。采用VAS评分评估疼痛程度。0分：无疼痛；1～3分：轻微疼痛；4～6分：疼痛并影响睡眠；7～10分：有逐渐强烈的疼痛。采用Ramsay评分评估镇静程度。1分：烦躁不安；2分：清醒合作；3分：嗜睡，对反应敏捷；4分：浅睡眠，可迅速唤醒；5分：入睡，对呼叫反应迟钝；6分：深睡眠，对呼叫无反应。同时记录寒战、恶心、呕吐、低血压和呼吸抑制不良事件的发生情况。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 两组患者一般情况比较

本研究共纳入患者120 例，随机分为C组和N组，每组60 例，两组患者年龄、性别、BMI、ASA分级、手术时间、术中输液量、术中出血量和尿量比较，差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 两组患者一般情况比较

2.2 两组患者给药后24 h皮肤瘙痒情况比较

给药后24 h C组瘙痒发生率38.3%(23/60)，N组18.3%(11/60)，两组比较，χ2=5.910，P=0.025；N组瘙痒程度明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

表2 两组患者给药后24 h内皮肤瘙痒程度比较 例

2.3 两组患者给药后不同时点Ramsay评分比较

两组患者给药前和给药后2 h镇静Ramsay评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；N组给药后0.5 h和1 h镇静Ramsay评分显著高于C组，差异有统计学意义(P<0.05)(见表3)，未出现需要镇痛补救病例。

表3 两组患者给药后不同时点Ramsay评分比较分

2.4 两组患者术后不同时点VAS评分比较

两组患者术后4，8，12，24 h VAS评分比较，差异无统计学意义(P<0.05)(见表4)，未出现需要镇痛补救病例。

表4 两组患者术后不同时点VAS评分比较分

2.5 其他不良反应

各组患者给药后寒战、恶心、呕吐、低血压及呼吸抑制等不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)(见表5)。

表5 两组患者不良反应发生情况比较 例(%)

3 讨 论

鞘内吗啡(ITM)镇痛直接作用于中枢神经系统阿片受体发挥镇痛作用，能够降低术后镇痛需求，延迟术后首次镇痛时间[6]，药物用量显著低于全身用药(鞘内注射0.1 mg≈静脉注射10 mg)，明显减少阿片类药物全身用药导致的恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制等不良反应，临床常用剂量为0.1～0.3 mg[7]，其在脑脊液中药物浓度几乎立即达到峰值，终末消除半衰期为2～4 h，镇痛效果可达12～24 h。已有研究表明[8]，ITM在下肢骨科手术如全膝关节置换术中可明显改善术后镇痛效果。本研究选择关节镜前交叉韧带重建术患者，单次蛛网膜下腔阻滞麻醉可以满足手术要求，ITM取得良好的镇痛效果。ITM最常见的不良反应是中枢性瘙痒，表现为面部和药物注射平面躯干的皮肤瘙痒，Chinachoti等[9]在2年内观察了1 306 例接受椎管内吗啡镇痛的非妊娠患者，其研究结果显示ITM致皮肤瘙痒发生率为59%。Gehling等[10]荟萃了28项研究1 314 例患者，结果显示ITM致瘙痒表现为剂量依赖性，ITM剂量大于0.3 mg时显著增加瘙痒的发生率。ITM导致瘙痒确切的分子机制尚不清楚，目前被广泛认可的机制是鞘内吗啡通过作用于脊髓抑制中间神经元的MOR引起瘙痒[11]。Liu等[12]研究发现中枢MOR存在MORl和MORlD不同亚型，其中脊髓背角Ⅱ板层的MORl亚型主要介导吗啡的镇痛作用，脊髓背角Ⅰ板层的MORlD亚型介导吗啡引起的中枢性瘙痒。脊髓中MORlD与胃泌素释放肽受体(GRPR)形成异二聚体，吗啡通过结合MORlD诱发GRPR及MORlD内化激活痒觉神经元导致瘙痒[13]。

对于ITM导致的皮肤瘙痒目前尚无标准化的治疗规程或指南，已有临床研究表明，MOR拮抗剂、阿片受体部分激动剂、5-HT3受体拮抗剂及NMDA受体拮抗剂等药物可以减轻鞘内阿片类药物导致的瘙痒[14-15]，但这些药物可能会减弱阿片类药物的镇痛效果，并可能出现其他的不良反应[16]。纳布啡是混合性阿片受体激动-拮抗剂，对MOR呈拮抗作用，对KOR呈激动作用，临床用于缓解中重度疼痛。已有研究证明[17]，治疗瘙痒的纳布啡剂量仅为治疗疼痛所需剂量的25%～50%，即2.5～5 mg。目前国内盐酸纳布啡注射液治疗ITM导致皮肤瘙痒的研究较少。本研究结果显示，下肢骨科手术中在行蛛网膜下腔阻滞麻醉穿刺前10 min静脉注射国产盐酸纳布啡注射液0.05 mg/kg，可以显著降低ITM致皮肤瘙痒的发生率和瘙痒程度，推测其机制与纳布啡对MOR的拮抗作用有关，纳布啡可能通过竞争性结合MOR阻断吗啡与MORlD的结合，避免诱发GRPR和MORlD内化激活痒觉神经元，从而减弱瘙痒程度和降低瘙痒发生率。同时根据Ko和Husbands[4]对激活KOR可以减轻瘙痒的研究结果推测，纳布啡对KOR的激动作用也可能是缓解瘙痒的机制之一，与之前的研究结果一致。本研究中预防性注射国产盐酸纳布啡注射液0.05 mg/kg并未减弱ITM术后镇痛效果。由于纳布啡对KOR的激动作用，本研究中纳布啡组患者在给药后处于嗜睡或可唤醒的睡眠状态，镇静效果在给药后2 h基本消退，纳布啡的镇静作用减轻了患者的紧张情绪，增加了患者的满意度。本研究还表明，术前静脉注射国产盐酸纳布啡注射液0.05 mg/kg不会增加蛛网膜下腔麻醉后寒战、恶心、呕吐和低血压的发生率，未见明显呼吸抑制。本研究设计为单中心实验，入选例数较少，其结果可能缺乏人群代表性。另外本研究仅证明预防性给药可以减轻瘙痒程度，但当瘙痒发生后给药是否有效，还需要进一步研究。

综上所述，本研究结果证明低剂量国产纳布啡可以有效缓解下肢骨科手术鞘内吗啡镇痛引发的瘙痒，未见严重不良反应。