阿司匹林耐药与脑梗死患者年龄及用药维持期的相关性分析

曲 音，陈 硕

(北华大学附属医院，吉林 吉林 132011)

目前，我国每年新增脑梗死患者约200万，脑梗死的复发率可达5%～20%[1-2].临床上阿司匹林为抑制血小板聚集的首选药物，许多患者虽然每天规律足量服用阿司匹林，依然没能取得令人满意的抑制血小板聚集效果，这种现象就是阿司匹林抵抗或阿司匹林耐药性(Aspirin Resistance，AR)[3].

引发阿司匹林耐药原因有很多，如患者服药的依从性、用药剂量、基因多态性的影响等，还与患者是否合并其他疾病有关，如心血管病术后、糖尿病、肥胖等.有研究[4]表明：阿司匹林耐药与年龄、服用时间同样存在着一定关联，但是阿司匹林耐药与二者之间的确切关联尚存在争议.因此，本研究探讨脑梗死患者不同年龄及用药维持期与阿司匹林耐药的相关性，以便指导临床合理治疗.

1 实验设计与方法

1.1 实验设计

选择2019年9月—2020年12月在北华大学附属医院神经内科明确诊断为脑梗死的患者250例，脑梗死评价标准符合中国脑血管病疾病分类(2015)的脑梗死诊断原则[4]，且通过影像学检查确诊为脑梗死.按年龄分为5个年龄段(41～50岁，51～60岁，61～70岁，71～80岁，81～90岁)，检测评估阿司匹林疗效的标准为尿11-脱氢-血栓素B2浓度(≤1 500 pg/mg，阿司匹林有效；>1 500 pg/mg，阿司匹林耐药).记录患者从服药到评估阿司匹林疗效检验的时间，即用药维持期，将用药维持期分4个阶段(1、2、4、5 a)，记录各个阶段患者的生化指标，包括尿酸、空腹血糖、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸、总胆固醇、血小板计数、甘油三酯、活化部分凝血活酶时间等.

纳入标准：诊断明确的脑梗死患者；患者及家属知情同意；阿司匹林服用剂量为100 mg/d，用药维持期大于15 d.

排除标准：服用阿司匹林的同时服用抗凝剂(如华法林、普通肝素、低分子肝素等)或其他抗凝血药物、抗血小板药物( 氯吡格雷、西洛他唑、替格瑞洛)；血小板减低症、肝肾功能衰竭和其他凝血功能障碍的血液系统疾病； 消化系统疾病(出血或溃疡病史)；颅内出血病史；癌症、神经系统炎性疾病或神经系统变性疾病.

脱落标准：不遵从医嘱用药者；出现严重药物副作用而无法继续完成此研究的患者；治疗过程中更改治疗方案者.

1.2 方 法

留取患者晨尿3 mL， 行ELISA(酶联免疫吸附)法检测尿11-dh-TXB2浓度,设w(11-dh-TXB2)≤1 500 pg/mg为阿司匹林有效，>1 500 pg/mg为阿司匹林耐药.血常规及生化综合等相关指标检测：患者于住院后次日抽取静脉血，行血常规、血凝常规、生化综合、同型半胱氨酸检查.

1.3 统计学分析

2 结 果

2.1 AR组与有效组生化检测结果

两组患者的基础疾病及临床生化指标结果见表1.结果表明：两组患者甘油三酯(TG)、活化部分凝血酶原时间(APTT)比较差异具有统计学意义(P<0.05).

表1 两组患者基础疾病及生化指标情况Tab.1 Basic disease and biochemical indexes of two groups

2.2 用药维持期患者发生耐药的概率

不同年龄段脑梗死患者与阿司匹林耐药存在一定关联，在用药维持期，不同年龄段患者与发生AR的概率呈正相关，即年龄愈大，阿司匹林耐药更易发生.不同年龄段服用阿司匹林(相同时间下)AR发生率比较差异具有统计学意义(P<0.05).见表2.

表2 用药维持期各年龄段发生阿司匹林耐药概率Tab.2 Probability of Aspirin resistance in different age groups after taking Aspirin for different years

2.3 不同年龄段患者在用药维持期发生耐药的概率

同一个年龄段的患者在用药维持治疗期的耐药率均随着服用时间的延长而增加，但差异无统计学意义(P>0.05)；在用药维持治疗期同一年龄段AR发生率差异无统计学意义(P>0.05).因此，尚不能认为服用时间与脑梗死患者发生阿司匹林耐药具有相关性.见表3.

表3 不同年龄段服患者维持治疗期发生耐药的概率Tab.3 Probability of Aspirin resistance in different age groups during period of treatment

由于单因素分析主要用来初步判断某些因素对结果有无影响，一次统计仅能分析一个变量，其诊断结果具有局恨性.本文将本次研究有意义的因素筛选出来(年龄、TG、APTT)作多因素Logistic回归分析，结果显示：脑梗死患者的年龄是阿司匹林耐药的独立危险因素(P<0.05，OR=0.453)，年龄大的患者发生阿司匹林耐药的概率是年龄小患者的0.453倍.而TG、APTT比较差异则无统计学意义(P>0.05).见表4.

表4 AR危险因素的Logistic回归分析结果Tab.4 Logistic regression analysis of AR risk factors

3 讨 论

阿司匹林在心脑血管疾病的防治中处于非常重要的地位，有研究[4-5]显示：部分患者服用阿司匹林会出现阿司匹林敏感性降低现象，虽然规律口服常规剂量阿司匹林，仍然不能达到预期疗效，即产生阿司匹林抵抗或阿司匹林耐药性(AR).AR具有一定的危害，AR无法抵抗血小板聚集，也无法阻止血栓烷的生成.

阿司匹林通过乙酰化抑制环氧化酶-1进而影响血栓素A2(TXA2)及其代谢产物的合成.正常人服用低剂量的阿司匹林可阻碍95%以上的COX-1活性，阻断TXA2的合成，发挥抗血小板聚集的作用，所以阿司匹林是临床上最常用的抑制血小板聚集药物，用于防治脑血栓形成、缺血性心肌病、心绞痛和心肌梗死等疾病的发生.阿司匹林抑制血小板聚集是通过不可逆的阻止血小板环氧化酶-1的路径，进而阻碍血栓烷A2的生成(TXA2可促使血小板聚集).检测TXA2的稳定代谢物尿11-脱氢-血栓素B2可直接特异性分析患者摄取阿司匹林后的作用.本研究表明阿司匹林耐药在脑梗死患者中是明确存在的.有研究[4-5]显示：短暂性脑缺血发作(TIA)、缺血性脑卒中引发AR的概率为5%～85%.GUM P A等[6]研究发现：随着患者年龄增大，阿司匹林耐药的人数也逐渐递增.本研究中不同年龄段患者与发生AR的概率亦呈正相关，且经过Logistic回归分析，证明年龄是影响阿司匹林耐药的独立危险因素.

目前，关于阿司匹林耐药(AR)的影响因素研究有很多，但是研究结果却不尽相同.有研究[4]结果表明：AR与左颈动脉阻力指数有关系，还有结果[7]表明：阿司匹林耐药与性别、是否吸烟、是否大量饮酒、低密度脂蛋白的高低等有关,而与高血压、糖尿病、红细胞数量、血小板数量、高密度脂蛋白、血红蛋白不相关.但是，有的研究结论截然相反，如宋晶晶等[8]研究表明：血小板数量和超敏C反应蛋白(hs-CRP)是脑梗死患者发生AR的危险因素.以上各种研究结果可能与所选取的样本性质及研究方法有一定关系.有研究[9-10]显示:阿司匹林耐药的判别标准不同其结果也不一致.目前，检测血小板功能的方法有光学比浊法血小板聚集率试验、P-选择素法、血栓弹力图、血小板功能分析仪、电阻抗法、PlateletWorks试验、VerifyNow血小板系统、血小板黏附检测法等，而且不同检测方法各有优缺点，这些差异自然会在某种程度上造成研究结果的不同.本研究显示:AR组和有效组间总胆固醇、血小板计数、同型半胱氨酸、尿酸、低密度脂蛋白、空腹血糖等生化指标比较差异均无统计学意义(P>0.05).然而AR组和有效组的TG、APTT比较差异具有统计学意义(P<0.05),这表示二者在一定程度上与阿司匹林耐药的发生存在相关性,但是经过Logistic回归分析后提示：TG和APTT并非是致使阿司匹林耐药的独立危险因素，产生这个结果的可能性应该是脑梗死患者发病的人群主要集中在年老者，其由于生理机能的衰退，且多合并高血压、高血糖、高血脂等危险因素，在一定程度上影响阿斯匹林疗效.虽然本研究AR组的其他血脂检测如总胆固醇、低密度脂蛋白水平与有效组比较差异无统计学意义(P>0.05)，但存在心脑血管疾病且合并高脂血症的人群中服用阿司匹林的作用轻微,阿司匹林的敏感性也随之降低.

本研究发现：同一个年龄段的脑梗死患者用药维持期的耐药率均随着服用时间的延长而增加，但是差异均无统计学意义(P>0.05).据此，目前尚不能认为服用时间与脑梗死患者发生阿司匹林耐药存在相关性.有研究[11]显示:在一次服用阿司匹林50～150 mg后，血小板聚集率在1 d后显著下降,表明血小板聚集率与阿司匹林在体内作用的时长有关，建议采用阿司匹林治疗脑梗死时，起初可以尝试较大剂量,2～3周后采用100 mg/d左右的维持量.可见阿司匹林耐药与服用时间并非完全无关，造成本次研究结果的原因可能与本研究临床病例样本量较小有关.还有研究[12]认为阿司匹林耐药与患者体内的基因有关，携带G对偶基因的脑梗死患者更容易产生阿司匹林耐药，但由于研究的条件限制，无法对存在这种情况的人群进行筛选.

本研究表明：阿司匹林耐药与患者的年龄存在相关性，并且年龄是其独立的危险因素，在服用阿司匹林相同的时间下，不同年龄段脑梗死患者与发生阿司匹林耐药的概率呈正相关，所以在临床上更应对年龄较大患者进行阿司匹林疗效评估，在患者不出现药物不良反应的情况下，对阿司匹林的用量进行调整，或联合应用其他抑制血小板的药物.虽然TG、APTT不是阿司匹林耐药的独立危险因素，但与其也有一定关系，所以在临床治疗脑梗死时也要注意血脂、血凝等指标.服用时间与阿司匹林耐药的关系不能完全否定，应进一步加大样本量并延长随访时间进行研究，以便得到更科学的客观依据.