CRP、sICAM-1、Hcy、NSE的动态变化对进展性缺血性脑卒中的预测价值

卢军栋，苏 鹏，孙 静，王 康

急性缺血性脑卒中是最常见的卒中类型，其中，进展性缺血性脑卒中 （Progressive Ischemic Stroke，PIS）约占20%～40%［1］。PIS神经功能缺损呈渐进性加重，梗死面积扩大出现较严重的神经功能障碍，死亡率高、致残率也高，属于难治性缺血性脑血管病。探索PIS的早期诊断，尽早实施干预具有重要的临床价值。目前，诊断急性缺血性脑卒中主要依据影像学手段［2］。CT在识别小梗死灶及后循环缺血方面性能不佳。常规MRI和多模式MRI可识别亚临床缺血灶，但头颅MRI检查时间较长，意识不清患者无法配合检查，安装心脏起搏器和金属植入物也是检查禁忌证［3］。而且MRI费用高，在基层医院尚未普及。成本较低能够快速检测的血液标志物对PIS做出早期预测评估具有一定价值。

既往文献报道，C反应蛋白（C reactive protein，CRP）、同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）、神经元特异性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）等血液学指标升高与进展性脑梗死的发生有关，但是多数报道仅观察了入院时的指标水平，缺乏系统的动态变化数据［4-6］。此外，大量饮酒、高蛋白饮食会影响CRP准确度，NSE水平与梗死面积相关，考虑多种影响因素后上述指标的评估价值比较缺乏文献报道。因此，本研究收集近3年患者资料，观察急性缺血性脑卒中患者入院后24 h、48 h、72 h、5 d、7 d NSE、CRP、Hcy、可溶性细胞间粘附分子1（Soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）水平变化，对PIS组与非PIS组进行比较，评估上述指标的预测价值。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2018年1月～2020年12月于保定市第一中心医院神经内科住院治疗的患者213例。纳入标准：（1）急性缺血性脑卒中，首次发病；（2）发病24 h内入院；（3）年龄≥45岁、≤75岁；（4）患者及家属知情并同意。排除标准：（1）心源性栓塞、脂肪栓等；（2）脑梗死后出血转化；（3）行机械取栓等血管内介入治疗、高压氧等治疗；（4）合并冠心病；（5）合并糖尿病；（6）合并恶性肿瘤；（7）合并血液系统疾病；（8）合并自身免疫性疾病结缔组织病；（9）发病前15 d内出现感染；（10）发病前1天饮酒高脂饮食等影响检验准确度者。

1.2 方法 患者的神经功能缺损评分由同一名神经内科医师完成，采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评估，评分增加2分或以上者纳入PIS组。其余患者纳入非PIS组。

入院24 h内完成头颅MRI，计算梗死体积，按照梗死灶大小分为大、中、小3组，＜5 cm3纳入小梗死灶组，5～10 cm3纳入中梗死灶组，＞10 cm3纳入大梗死灶组。

1.3 血液指标检测 于患者入院后24 h、48 h、72 h、5 d、7 d采集空腹静脉血送检。CRP、Hcy使用全自动生化分析仪检测，使用人神经元特异性烯醇化酶（NSE）检测试剂盒和人可溶性细胞间粘附分子1（sICAM-1）试剂盒，双抗体夹心ELISA法测定标本中NSE和sICAM-1水平。

1.4 统计学处理 采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析，CRP等指标以（±s）表示，比较PIS组和非PIS组比较采用t检验，PIS组大、中、小梗死灶3个亚组的组间比较采用方差分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PIS与非PIS患者一般资料比较 共213例患者纳入研究，其中61例为PIS，非PIS组共152例。PIS组中大梗死灶12例，中梗死灶27例，小梗死灶22例。两组年龄、性别、入院时NIHSS、吸烟、饮酒和高血压患者占比差异无统计学意义（P＞0.05），PIS组体质量指数（BMI）高于非PIS组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 PIS组与非PIS组一般资料比较［例（%），±s］

表1 PIS组与非PIS组一般资料比较［例（%），±s］

项目 PIS（n=61） 非PIS（n=152） χ2/t值 P值年龄（岁） 62.3/女） NIHSS（分） 10.87±15.78 65.46±14.51 1.370 0.172性别（男39/22 95/57 0.038 0.844入院时8±4.76 12.09±3.97 1.896 0.059体质量指数（kg/m2） 25.31±3.06 23.52±3.49 3.501 0.001高血压 32（55.374） 89（58.55） 0.658 0.416饮酒 18（29.51） 51（33.55） 0.325 0.568吸烟 45（73.77） 92（60.52） 3.327 0.068

2.2 非PIS与PIS不同梗死灶的动态CRP比较PIS组入院24 h、48 h、72 h、5 d、7 d的CRP均高于非PIS组，差异有统计学意义（P＜0.05）。PIS组大中小梗死灶3组间各时点CRP差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。非PIS组CRP呈下降趋势，PIS组先升高，在72 h达峰后下降。

表2 PIS组与非PIS组患者不同时间的动态CRP比较（mg/L，±s）

表2 PIS组与非PIS组患者不同时间的动态CRP比较（mg/L，±s）

注：与非PIS组比较，aP＜0.05

组别 例数非PIS组 152 PIS组 61小梗死灶 22中梗死灶 27大梗死灶 12 24 h 48 h 72 h 5 d 7 d 9.14±2.67 9.03±2.58 7.25±1.94 6.36±2.01 4.28±1.15 14.08±3.44a 15.87±4.03a 17.16±4.35a 15.52±23.74 15.12±3.612 13.32±3.51a 14.61±2.99a 16.64±4.02a 15.96±3.46a 14.45±3.87a 13.18±3.69a 16.29±4.27a 16.42±3.98a 14.87±3.13a 14.62±3.57a 14.74±2.92a 15.93±4.30a 17.38±4.83a 16.02±4.11a 15.71±3.08

2.3 非PIS与PIS不同梗死灶的动态sICAM-1比较PIS组各时点的sICAM-1均高于非PIS组，差异有统计学意义（P＜0.05）。PIS组大中小梗死灶3组间各时点sICAM-1差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。非PIS组sICAM-1呈下降趋势，PIS组先升高，中、小梗死灶在72 h达峰，大梗死灶在5 d达峰。

表3 PIS组与非PIS组患者不同时间的动态sICAM-1比较（ng/mL，±s）

表3 PIS组与非PIS组患者不同时间的动态sICAM-1比较（ng/mL，±s）

注：与非PIS组比较，aP＜0.05

组别 例数非PIS组 152 PIS组 61小梗死灶 22中梗死灶 27大梗死灶 12 24 h 48 h 72 h 5 d 7 d 210.43±24.17 212.53±20.46 204.76±18.55 196.27±17.09 170.58±14.21 258.26±31.56a 275.19±34.02a 282.41±39.51a 282.53±41.32a 270.81±37.06a 257.88±30.23a 264.16±29.37a 273.52±33.65a 271.35±36.48a 255.18±33.49a 251.47±28.57a 268.42±34.45a 280.95±37.44a 269.14±35.56a 260.62±36.25a 266.15±32.14a 289.22±35.28a 294.34±42.87a 298.72±45.04a 288.65±37.23a

2.4 非PIS与PIS不同梗死灶的动态Hcy比较入院7 d内非PIS组Hcy水平变化不显著，PIS组Hcy呈上升趋势，小梗死灶组第3天达到高峰，中、大梗死灶组在第5天达峰，见图3。入院24 h内PIS组中、大梗死灶Hcy水平高于非PIS组，差异有统计学意义（P＜0.05），但小梗死灶与非PIS组差异无统计学意义（P＞0.05）。同时点PIS组大梗死灶的Hcy水平高于中梗死灶组和小梗死灶组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 PIS组与非PIS组患者不同时间的动态Hcy比较（μmol/L，±s）

表4 PIS组与非PIS组患者不同时间的动态Hcy比较（μmol/L，±s）

注：与非PIS组比较，aP＜0.05；与大梗死灶比较，bP＜0.05

组别 例数非PIS组 152 PIS组 61小梗死灶 22中梗死灶 27大梗死灶 12 24 h 48 h 72 h 5 d 7 d 14.21±4.23 14.38±3.78 13.79±3.64 12.61±3.19 12.85±2.83 17.65±4.45a 21.42±4.98a 24.34±4.67a 27.03±5.09a 26.67±4.61a 15.24±3.68b 17.63±3.65ab 22.45±4.16ab 18.77±3.51ab 18.02±2.77ab 16.37±4.14ab 19.70±4.58ab 19.89±5.07ab 21.04±4.82ab 20.46±4.16ab 20.44±5.27a 25.03±5.12a 27.67±5.74a 30.12±5.54a 28.81±5.23a

2.5 非PIS与PIS不同梗死灶的动态NSE比较非PIS组NSE在72 h达到峰值后呈下降趋势，PIS的大中小梗死灶组在第5 d达到峰值，见图4。入院24 h和48 h内大梗死灶组NSE高于中梗死灶组，中梗死灶组NSE高于小梗死灶组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。72 h、5 d、7 d时大中小梗死灶组NSE比较无明显规律，见表5。

表5 PIS组与非PIS组患者不同时间的动态NSE比较（μg/L，±s）

表5 PIS组与非PIS组患者不同时间的动态NSE比较（μg/L，±s）

注：与非PIS组比较，aP＜0.05；与大梗死灶比较，bP＜0.05；与中梗死灶组比较，cP＜0.05

组别 例数非PIS组 152 PIS组 61小梗死灶 22中梗死灶 27大梗死灶 12 24 h 48 h 72 h 5 d 7 d 18.07±4.88 20.14±5.23 21.67±5.18 19.31±4.78 16.26±4.20 20.68±4.81 23.45±5.51a 23.31±6.23 27.26±6.89a 25.54±6.33a 13.62±3.59a 18.45±4.64 21.83±6.32 27.16±7.03a 24.66±5.48a 17.99±4.93b 21.68±5.27ab 21.21±5.89 25.49±6.92a 21.23±4.84a 23.87±5.62abc 26.32±6.24abc 28.89±6.74a 30.67±6.86ac 30.51±7.12abc

3 讨论

关于PIS病情进展时间的界定，临床并未统一，时间主要集中在6～7 d和6～14 d［7-8］。陈捷［9］统计97%的患者在7 d内进展为PIS，胡晓飞［10］也报道7 d后发生PIS的比例低于5%。鉴于此，本次研究设计为观察7 d内血液学指标的变化。

本研究结果显示，PIS组入院24 h、48 h、72 h、5 d、7 d的CRP和sICAM-1均高于非PIS组，非PIS组的CRP和sICAM-1小幅波动后呈下降趋势，但PIS组的CRP和sICAM-1呈上升趋势。说明CRP和sICAM-1可以动态反应脑梗死的进展。

CRP是敏感的炎症标志物，免疫炎症反应在脑卒中发生发展中的作用已被大量文献报道。炎症反应导致血管壁损伤，激活血小板，大量聚集的血小板形成不稳定斑块。炎性细胞浸润，各种细胞因子和趋化因子的释放又加速了局部免疫反应，导致血栓生成，引起缺血性卒中。CRP不仅是炎性反应的标志物，还可能直接参与动脉粥样硬化的发生发展过程，进一步导致炎性反应的加剧。当动脉斑块不稳定时，血液中的CRP浓度也会升高。关文静等［11］观察到在入院时PIS患者的CRP高于非进展性缺血性脑卒中患者；周涛等［12］认为CRP可作为预测PIS发生的独立危险因素。本研究进一步观察到，PIS组CRP的变化趋势与非PIS不同，CRP持续上升与发生PIS密切相关。

sICAM-1是细胞表面糖蛋白，脑梗死过程中，白细胞移行、粘附到病变区的内皮细胞即由粘附因子趋化和介导［13-14］。在进入脑实质之前，白细胞通过其表面的碳水化合物配基与血管内皮细胞表面选择素粘附分子结合，进入后粘附分子脱落，其表面整合素与内皮细胞表面的免疫球蛋白超家族分子结合，白细胞即贴附于内皮细胞表面。血清中可溶性粘附分子的增加即提示着疾病的进展。本研究中，PIS组的sICAM-1高于非PIS组，且呈上升趋势与非PIS的变化明显不同，其作为脑梗死进展的早期预测指标具有一定价值。

高同型半胱氨酸是心脑血管疾病的一个独立危险因素，其对冠心病、高血压、脑卒中、痴呆等的影响已有报道。在进展性脑梗死方面，有研究报道入院时PIS患者的Hcy明显高于非PIS组［15-16］。本研究观察到，患者入院24 h内PIS组整体的Hcy高于非PIS组，但是小梗死灶与非PIS组Hcy差异无统计学意义，中、大梗死灶Hcy水平与非PIS组差异有统计学意义。这提示，脑梗死患者急性期Hcy水平可能与其他因素相关，在评估患者发生PIS的风险时，需结合梗死灶面积等因素综合考虑。

NSE水平的升高可以特异性地提示神经细胞受损，当神经细胞受损伤时NSE大量释出，脑脊液中的NSE首先高，NSE通过血脑屏障进入血液循环后，血液NSE水平升高。在本研究中，PIS组的NSE达峰时间晚于非PIS组，但两组的趋势变化无明显差异，PIS组内部的大中小梗死灶3组NSE变化也无明显规律。推测这是由于NSE水平与神经细胞死亡数量显著相关［17］，随着疾病进展，梗死灶体积变化，NIHSS评分变化，NSE水平也随之变化。由此，认为NSE更多地反映病情严重程度，与患者预后密切相关，但其在预测PIS发生中的价值有限。

总之，进展性缺血性脑卒中患者血清CRP、sICAM-1水平明显升高且在发病早期呈动态上升趋势，可作为预测PIS发生的参考指标。Hcy在评估患者发生PIS的风险时，需结合梗死灶面积等因素综合考虑。NSE在预测PIS发生中的价值有限。