恶性卵巢生殖细胞肿瘤64例临床分析

方政，赵婷婷，陈川，李敏，朱靖，申震，吴大保

中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)妇产科，合肥 230001

恶性卵巢生殖细胞肿瘤(MOGCT)是罕见的卵巢肿瘤，约占卵巢恶性肿瘤的2%，占所有卵巢肿瘤的5%[1];主要发生在青春期和年轻女性中，病灶常常是单侧的，大约70%的患者被早期诊断[2]。MOGCT主要由几种不同的组织学类型组成，分别为未成熟畸胎瘤、无性生殖细胞瘤、内胚窦瘤和混合生殖细胞肿瘤，均来自卵巢的原始生殖细胞[3]，早期的患者5年总生存率几乎为100%[4]。本文回顾64例卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者的临床资料，分析各类型生殖细胞肿瘤的临床特征(肿瘤类型、分期及治疗等)，探讨其治疗方式与预后的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2009年1月至2019年12月在中国科学技术大学附属第一医院进行手术治疗的64例MOGCT患者病历资料。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)原发病变位于一侧或双侧卵巢的患者；(2)病理诊断包括以下组织学类型：未成熟畸胎瘤，无性生殖细胞瘤，内胚窦瘤(卵黄囊瘤)和混合型生殖细胞肿瘤；(3)完成手术治疗的患者。排除标准：(1)合并子宫恶性肿瘤；(2)合并子宫附件其他良性疾病需切除子宫和附件者。组织学病理由两名独立的病理科副主任及以上级别的医师进行审查。诊断根据世界卫生组织(WHO)国际肿瘤学疾病分类第3版(ICDO-3)进行的。

1.3 方法 收集患者的临床资料，包括患者诊断时的年龄、超声波检查肿瘤组织的大小、组织病理学类型、手术(是否保留生育功能、是否分期手术)、辅助化疗情况以及临床结局和妊娠情况(如复发，死亡或生存及分娩情况)。保留生育功能的手术被定义为保留子宫和至少一部分卵巢组织。根治性手术定义为子宫切除术和双侧输卵管、卵巢切除术，或子宫切除、单侧附件切除并且对侧卵巢先天性发育不全。全面分期手术定义：腹膜细胞学检查或腹膜清洗；仔细检查腹膜，活检或切除可疑结节；大网膜切除术；切除盆腔淋巴结。该研究经中国科学技术大学附属第一医院伦理委员会批准。

1.4 术后随访 患者化疗结束后2年内每3个月随访1次，然后每半年随访1次至术后5年，此后每年随访1次。门诊随访肿瘤是否复发及肿瘤指标变化，患者的生存状态，并电话随访以确认选定患者的最新情况。从初次手术到死亡或复发或上次访问(月)的日期计算总生存期(OS)或无病生存期(DFS)。

1.5 统计学处理 采用SPSS 23.0软件分析数据。计数资料采用例数与百分比表示，两组比较采用χ2或Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料 纳入研究的64例患者，其中21例(32.8%)被诊断为未成熟畸胎瘤，23例(35.9%)诊断为无性细胞瘤，19例(29.7%)为内胚窦瘤(卵黄囊瘤)，1例(1.6%)被诊断为混合型生殖细胞肿瘤(未成熟畸胎瘤&内胚窦瘤)。剖腹手术56例(87.5%)，腹腔镜手术8例(12.5%)。56例(87.5%)患者的生育能力得到保留。27例(42.2%)患者完成全面分期手术。64例患者中有4例腹腔冲洗液样本阳性，2例腹主动脉旁淋巴结阳性，2例盆腔淋巴结阳性，大网膜阳性10例，见表1。

表1 64例恶性卵巢生殖细胞肿瘤的临床与组织学特征

2.2 手术分期 接受全面分期手术的27例患者分期如下：国际妇产科联盟(FIGO)ⅠA期(12例)，ⅠC(9例)和ⅢC(6例)。其他37例未行全面分期的患者统分为X期。见表2。

表2 64例患者FIGO手术病理分期

2.3 术后化疗 手术后接受辅助化疗54例(84.4%)。中位化疗周期为5(范围为1～8周期)。47例(87.0%)患者接受PEB方案(博来霉素、依托泊苷和顺铂)，7例(13.0%)患者接受PVB方案(顺铂、长春新碱和博莱霉素)，化疗期间均无严重不良反应。见表3。

表3 64例患者术后辅助化疗情况

2.4 术后随访 中位随访74个月(范围5～142个月)，20例(31.3%)患者失访。随访的44例患者中，3例复发患者中1例死亡。5年总体生存率97.7%，无病生存率为93.2%，总体预后良好。40例保留生育功能的患者中有23例患者术后有妊娠史，其中19例患者已完成术后生育或正在妊娠，4例患者妊娠后行人工流产；另17例患者未婚无性生活史，见表4。复发及死亡患者详细资料见表5。

表4 44例患者术后随访情况

表5 3例临床复发患者资料

3 讨论

国际妇产科联盟(FIGO)定义MOGCT为Ⅰ期者，建议手术治疗方式是以单侧卵巢、输卵管切除术的保留生育功能的综合分期手术。分期手术应包括以下内容：腹腔冲洗液细胞学、盆腔淋巴结清扫术、大网膜切除术和可疑病变处的多点活检。由于MOGCT为罕见的卵巢肿瘤，研究相对较少，其治疗主要借鉴于上皮性卵巢癌的治疗指南[5]。

3.1 全面分期手术的利弊 全面分期手术被认为是上皮性卵巢癌的主要治疗方法[6]。Nasioudis等[7]报道分析指出，经全面分期手术的MOGCT患者通常有着较低的复发率。然而，医学研究人员尚未就在早期诊断的MOGCT患者进行全面分期手术是否绝对必要达成共识。全面分期手术，切除了淋巴结、大网膜、可疑病变的腹膜，这对于更好的无病生存率无疑是有效的预后因素。然而，分期手术也与风险和并发症相关。接受淋巴结清扫术的患者可能患有淋巴漏、淋巴囊肿，深静脉血栓形成或发热性疾病[8]。手术时间超过90 min的患者，出血量增加350 mL以上，并且输血概率增加12%；大网膜切除术的患者肠管或胃损伤的概率增加[9]。

MOGCT患者的生存预后与疾病严重程度相关。有研究表明，单纯附件切除组的复发率较低，5年无瘤生存率更好，并发症较少[6]。Guo等[10]报道结果表明,所有组织类型MOGCT患者总体生存率超过85%，在早期发现的患者中存活率达到98%。本组仅27例患者完成了全面分期手术，有1/3的患者已失访，本组随访到的患者大部分为未生育的年轻患者，未行全面分期手术，无法得出有效的结论。本研究显示五年总体生存率97.7%，术后无病生存率为93.2%，与大多数学者的研究基本一致。本研究病例中有3例术后复发，有2例患者均未行全面分期手术，复发死亡的患者再次手术时肝脏脾脏周围均有包块，肿瘤盆腹腔广泛种植，术后病理提示符合无性细胞瘤转移，术后仍有肉眼可见病灶，患者术后很快复发死亡；另外1例卵黄囊瘤复发患者大网膜和腹腔冲洗液均阳性。最后1例复发患者虽然完成了分期手术，因患者术中包块破裂，术后诊断升级，术后化疗仍复发。这也能从侧面反映全面分期手术对减少术后复发有一定的积极作用。但由于上述诸多不良因素如出血输血、淋巴囊肿、感染等，在早期患者中，应谨慎考虑全面分期手术的益处和风险。

3.2 盆腔淋巴结切除的作用 Maglioco等[11]研究了盆腔淋巴结清扫术的作用，并报道了淋巴结清扫术和淋巴结转移均未被证实为影响MOGCT患者生存、预后的独立预测因子。研究表明早期MOGCT的患者淋巴结转移率只有0～11.8%，研究人员建议可忽略分期手术中的这部分操作[12]。欧洲肿瘤学协会(EMSO)建议，淋巴结清扫只有在检测到有淋巴结异常时进行[13]。盆腔淋巴结清扫术仅应用于计划在手术后进行评估而不是化疗的依据。此外，淋巴结被认为是抵御肿瘤扩散的重要屏障，淋巴结切除术可能消除抗肿瘤免疫元素[12]；因此，淋巴结清扫手术在治疗卵巢生殖细胞肿瘤方面存在争议[14]。由于样本量少，在我们研究的患者中，仅发现2例盆腔淋巴结阳性(2/35)，但因完成分期的患者例数少，亦不能否定淋巴结与复发有无关系。

3.3 大网膜切除的意义 因为上皮性卵巢癌细胞具有转移到网膜的倾向，大网膜切除术作为分期手术的一部分[15]。然而，一项研究报告，在256例的早期上皮性卵巢癌患者中，仅2.7%患者在正常外观的网膜中具有微小转移[16]；研究人员也强调，大网膜阳性结果在早期卵巢生殖细胞肿瘤治疗方面没有指导性意义，包括指导化疗[17]。本研究发现10例阳性患者大部分未完成严格意义上的全面分期手术，术后患者均予化疗辅助治疗。复发中有1例大网膜阳性，因随访因素限制，不能证实大网膜转移与患者的生存期、复发有无关系,期待更多临床研究加以佐证。

3.4 腹腔冲洗液细胞学检查的意义 腹腔冲洗液细胞学检查相对无创，但这个步骤的必要性依然是未知的。在本研究中，早期阶段的患者检测腹腔冲洗液恶性细胞的比率却不小(4/23，17.4%)。4例也参与了术后化疗，但患者在随访中2例失访，术后有1例复发患者曾发生术中肿瘤破裂，无其他高危因素，无法知道腹腔冲洗液阳性是否是复发的高危因素。冲洗液阳性的患者合并有大网膜转移，无法行单因素分析。

3.5 术后辅助化疗的意义 自20世纪70年代以来，基于顺铂的化疗显著改善MOGCTs患者生存期。因此，患者可以顺利进行生育保留手术并且治愈率>95%[18-19]。BEP是NCCN推荐的标准治疗方案，也是最广泛使用的方案，PVB方案也是可行的，一般化疗4～6个疗程[6]；用BEP和PVB方案治疗的患者的结果没有差异。NCCN建议在ⅠA期无性细胞瘤或Ⅰ期Ⅰ级未成熟畸胎瘤患者中可以不必辅助化疗。最近的研究表明，手术后观察可能是Ⅰ期MOGCT的合理选择，因为该策略不会影响患者的整体生存[20]。在本研究中，有21例未成熟畸胎瘤患者，其中1例复发，患者术中虽然进行全面分期手术，但由于术中肿瘤破裂，临床诊断ⅠC期，尽管术后给予足够疗程的化疗，术后仍复发，可能系肿瘤破裂而未能充分冲洗腹腔所导致。因本研究中仅2例复发患者，患者均出现大网膜转移，患者未完成全面分期手术，但术后均予足够疗程的化疗；因此，拒绝全面分期手术和术后化疗的患者与复发是否有着对应关系，需临床进一步验证，但复发死亡的患者也因术后化疗不敏感，调整化疗次数及方案，仍未能有效控制病情。化疗药物可能会引起卵巢功能早衰甚至闭经。对行保留生育功能手术的年轻患者，化疗期间应考虑保护患者的卵巢功能。

鉴于MOGCTs多为未生育的患者，诸多临床研究都证实了保留生育功能手术的安全性。进一步需要确定的是，我们是否可以考虑对早期MOGCTs不必行全面分期手术，如常规大网膜、淋巴结切除等，以减少手术损伤。同时在术后辅助化疗的过程中更好地保护卵巢功能。